*Insuffisance cardiaque : Les points essentiels

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

• Les Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion  :
Les IEC agissent en limitant la synthèse d’angiotensine II et d’aldostérone. L’inhibition de la conversion d’angiotensine I en angiotensine II est à l’origine d’une vasodilatation facilitant le travail myocardique par diminution de la post-charge. La réduction de sécrétion d’aldostérone et de vasopressine renforce cet effet et pourrait par ailleurs limiter le développement de la fibrose myocardique. Enfin, les IEC inhibent la kinase II engendrant ainsi une augmentation de la bradykinine dotée d’une action vasodilatatrice. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) et les anti-aldostérones bloquent aussi le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

• Les Inhibiteurs de la néprilysine :
La néprilysine est une endopeptidase neutre, qui clive plusieurs peptides vasoactifs, tels que les peptides natriurétiques (système des peptides natriurétiques, SPN), la bradykinine et l'adrénomédulline. L'inhibition de la néprilysine augmente les concentrations circulantes de ces peptides, qui contrecarre les effets délétères de l'hyperactivation neurohormonale, tels que la rétention hydrosodée, la vasoconstriction et le remodelage cardiovasculaire délétère.

• Les bêta-bloquants :
Les bêta-bloquants agissent sur les effets délétères à long terme de l’activation sympathique. Il en résulte principalement une amélioration de la structure et de la fonction ventriculaire gauche par des mécanismes multiples (diminution des besoins en oxygène du myocarde, réduction de la fréquence cardiaque, amélioration de la perfusion coronaire…). Les bêta-bloquants réduisent la survenue de troubles rythmiques cardiaques par inhibition de effets arythmogènes de la stimulation béta-adrénergique. Enfin, en bloquant les récepteurs juxta-glomérulaires, les bêta-bloquants provoquent une réduction des concentrations de rénine, d’angiotensine II et d’aldostérone.

• Les Diurétiques de l'anse :
Les diurétiques de l’anse de Henlé augmentent l’élimination urinaire d’eau et de sodium. Ils améliorent les conditions de travail en réduisant la pré-charge et la post-charge ventriculaire gauche. Ils sont utilisés à fortes doses dans les phases de décompensations aiguës afin de permettre la disparition rapide des signes congestifs.

• Les Inhibiteurs de SGLT2 :
Ils diminuent la réabsorption de glucose au niveau rénal. Le mécanisme d'action sous-tendant leur efficacité dans l'insuffisance cardiaque reste mal compris. Ils ont un effet natriurétique, permettant une diminution de la pré-charge. Ils favorisent l'utilisation d'un métabolisme cétonique, par voie d'activation mitochondriale, qui serait plus efficient pour la contractilité cardiaque. D'autres mécanismes ont été évoqués mais restent débattus (inhibition de transport Na/H au niveau cardiaque, action anti-fibrosante).

Effets utiles en clinique

En pratique courante, la prise en charge de l’insuffisance cardiaque a un double objectif :
- D’une part, le traitement des phases de décompensation aiguë (formes congestives ou de bas débit). Cette phase repose essentiellement sur le traitement déplétif par diurétiques et/ou le support hémodynamique par inotropes positifs selon le tableau clinique.
- D’autre part, le traitement de l’insuffisant cardiaque chronique stable qui doit permettre l’amélioration de la survie des patients et la réduction du nombre de décompensations.

• Les Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC) :
Les IEC diminuent la mortalité et la morbidité de l’insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, et améliorent nettement la symptomatologie fonctionnelle. De plus, les IEC retardent l’évolution de la maladie chez les patients asymptomatiques avec fraction d’éjection altérée. Ils doivent donc être prescrits à tous les patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection réduite quel que soit leur stade (NYHA I à IV) et son étiologie.
En cas d’intolérance aux IEC, les Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2) peuvent alors être prescrits et semblent être de même efficacité.

• L'association ARA2/inhibiteur de néprilysine :
Cette association diminue la mortalité et la morbidité des patients avec insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite.

• Les bêta-bloquants :
Dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, les bêta-bloquants réduisent la mortalité, notamment par réduction des morts subites, et la morbidité (réduction des réhospitalisations pour insuffisance cardiaque).
Seuls 4 bêta-bloquants ont actuellement une AMM dans l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite : le métoprolol, le carvédilol, le bisoprolol et le nébivolol.
Les bêta-bloquants n’ont pas montré de bénéfice chez les patients asymptomatiques et sont donc réservés aux patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection réduite, en classe NYHA II à IV, quelle que soit son étiologie.

• Les Anti-aldostérones ou antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes :
Les anti-aldostérones améliorent également la mortalité et la morbidité des patients avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Deux anti-aldostérones ont actuellement une AMM dans l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite : la spironolactone et l'éplérénone.
Même si elle n’a pas encore l’AMM, la finérénone est également recommandée depuis 2023 par l’ESC en prévention de l’insuffisance cardiaque chez les patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique.

• Les Inhibiteurs de SGLT2 :
Seule classe médicamenteuse qui diminue la morbidité et la mortalité dans toutes les formes d'insuffisance cardiaque (quelle que soit la fraction d'éjection). Les inhibiteurs de SGLT2 ont, en effet, montré une réduction de l'ordre de 20-25% d'un critère composite cardiovasculaire associant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

• Les Diurétiques de l'anse :
Les diurétiques de l'anse luttent contre la surcharge hydro-sodée, donc contre les signes cliniques d'insuffisance cardiaque droite ou gauche. Ils n'ont pas d'effet prouvé sur la mortalité et la morbidité.

Dans une moindre mesure, et avec des niveaux de preuve variables et généralement moins robustes que les classes ci-dessus, d'autres classes peuvent être prescrites chez les patients insuffisants cardiaques :
• Les Digitaliques :
Les digitaliques ont un effet controversé sur la mortalité à long terme dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Leur utilisation est limitée aujourd'hui, notamment pour des patients avec un trouble du rythme supraventriculaire (fibrillation atriale) persistant ou permanent associé à l'insuffisance cardiaque. Sa balance bénéfice/risque est également très débattue, en particulier du fait de sa fenêtre thérapeutique étroite, du risque d'interactions médicamenteuses et de son élimination rénale qui en fait un médicament délicat à prescrire en particulier chez les patients âgés.
La surveillance de la digoxinémie et des signes de surdosage digitalique doit être réalisée de manière systématique.
• Les Inhibiteurs de courant tardif :
Les inhibiteurs de courant tardif ont une action modeste sur un critère composite de morbidité et mortalité, dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite.

De nombreux médicaments, au sein de chacune des classes exposées ci-dessus, sont disponibles sur le marché, en particulier en ce qui concerne les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2. Il convient donc de systématiquement s'interroger sur les potentielles différences (pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques) entre chaque médicament d'une même classe.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion représentent une classe pharmacologique relativement homogène en ce qui concerne leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC ont notamment des effets hémodynamiques, neurohormonaux et anti-prolifératifs. Ces effets semblent être fonction de la posologie et sont d’autant plus marqués que les doses administrées sont importantes. Ils sont retrouvés pour l’ensemble des molécules de cette classe. Enfin, l’amélioration fonctionnelle apparaît rapidement dès les premiers mois de traitement.

• Les antagonistes du récepteur à l'angiotensine 2 représentent une classe un peu moins homogène que les IEC en termes de propriétés pharmacodynamiques ; par exemple, certains ARA2 (olmésartan notamment) induisent des effets indésirables à type de diarrhées chroniques potentiellement graves du fait d'effets pharmacodynamiques exercés sur certaines cibles "off-target" digestives.

• De nombreux bêta-bloquants sont disponibles sur le marché, avec des propriétés pharmacodynamiques très variables d'un médicament à un autre (sélectivité variable pour les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques, présence d'autres propriétés pharmacodynamiques pour certains bêta-bloquants comme les propriétés antiarythmiques de classe III pour le sotalol ...). De ce fait, il faut être très attentif au choix du bêta-bloquant avant sa prescription et il faut garder à l'esprit que les bêta-bloquants ne sont que peu "interchangeables" entres eux.

• Actuellement, un nombre limité d'inhibiteurs de SGLT2 sont disponibles sur le marché et semblent être relativement homogènes en ce qui concernent leurs propriétés pharmacodynamiques.

• Les deux anti-aldostérones ayant une AMM, la spironolactone et l'éplérénone, diffèrent en ce qui concerne leurs propriétés pharmacodynamiques. La spironolactone est généralement prescrite en première intention du fait d'un blocage plus puissant du récepteur aux minéralocorticoïdes mais sa mauvaise sélectivité pour ce récepteur expose les patients à de nombreux effets indésirables du fait de la fixation de la spironolactone sur d'autres récepteurs "off-target" comme le récepteur à la progestérone. En seconde intention, du fait d'une meilleure sélectivité pour le récepteur aux minéralocorticoïdes (mais au prix d'un blocage moins puissant) et en cas d'effets indésirables liés à la spironolactone, il est possible de prescrire de l'éplérénone.

• Les diurétiques de l’anse de Henlé permettent de lutter contre la rétention hydrosodée et ses manifestations cliniques congestives (œdèmes, dyspnée…). Leurs propriétés pharmacodynamiques exposent leur prescription à un risque d'hypokaliémie et d'insuffisance rénale aigue.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion représentent une classe pharmacologique relativement homogène en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques. Ils diffèrent principalement concernant leur demi-vie d'élimination (et donc du nombre de prises journalières du médicament).

• De nombreux bêta-bloquants sont disponibles sur le marché, avec des propriétés pharmacocinétiques très variables d'un médicament à un autre (certains sont éliminés par voie rénale, d'autres non ; liposolubilité et demi-vies d'élimination variables...). De ce fait, il faut être très attentif au choix du bêta-bloquant avant sa prescription et il faut garder à l'esprit que les bêta-bloquants ne sont pas vraiment "interchangeables" entres eux.

• Les deux inhibiteurs de SGLT2 ayant actuellement une AMM pour l'insuffisance cardiaque sont relativement homogènes au regard de leurs propriétés pharmacocinétiques.

• Les deux anti-aldostérones ayant actuellement une AMM pour l'insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite sont relativement homogènes au regard de leurs propriétés pharmacocinétiques.

Source de la variabilité de la réponse

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

Interactions médicamenteuses :
- Les salicylés à doses anti-inflammatoires et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens peuvent réduire les effets vasodilatateurs des IEC par leur action inhibitrice des prostaglandines vasodilatatrices ; la traduction thérapeutique et clinique de cette interaction est incertaine.
- L’utilisation de compléments potassiques ou de diurétiques épargneurs de potassium renforcent le risque d’hyperkaliémie.

Populations particulières :
- Sujet âgé : risque accru d’intolérance aux IEC (hypotension artérielle, hyperkaliémie, insuffisance rénale)
- Polymorphisme génétique du récepteur B2 aux bradykinines : la susceptibilité de développer une toux sous IEC est associée à un polymorphisme du promoteur du gène codant pour ce récepteur

• Les bêta-bloquants :

Interactions médicamenteuses :
- Les médicaments agissant sur la conduction auriculo-ventriculaire (les antagonistes calciques tels que le vérapamil, diltiazem ; les antiarythmiques de classe I et III…) peuvent favoriser la survenue de troubles de la conduction
- L’effet hypotenseur peut être accru par la co-administration d’agents anti-hypertenseurs mais aussi par des substances psychotropes (Inhibiteurs de la monoamine-oxydase, antidépresseurs imipraminiques…).

Populations particulières :
- Sujet âgé : risque accru d’intolérance (hypotension artérielle, bradycardie, troubles conductifs)
- Diabétiques : l’utilisation de bêta-bloquants peut masquer les signes d’hypoglycémie.

• Les Antagonistes de l’aldostérone :
Interactions médicamenteuses :
- Risque accru d’hyperkaliémie avec les IEC

Populations particulières :
- Insuffisance rénale : contre-indication

• Les inhibiteurs de SGLT2 :

Interactions médicamenteuses :
- Les gliflozines peuvent majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse, et peuvent augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension
- Les gliflozines peuvent augmenter l'excrétion rénale du lithium et donc entraîner une diminution des concentrations sanguines de lithium. Il convient d'augmenter la fréquence des dosages sériques du lithium après l'instauration de l'empagliflozine et en cas de modification posologique.

• Les Diurétiques de l’anse :

Interactions médicamenteuses :
- risque de déshydratation et d’hyponatrémie accru par l’utilisation concomitante de diurétiques d’autre nature

Populations particulières :
- sujets âgés : diminution de la soif et risque de troubles hydro-électrolytiques; majoration du risque de déshydratation