Diurétiques de l'anse

Rappel physiopathologique

Les diurétiques de l’anse agissent sur la portion de l’anse ascendante de Henlé (figure 1) en bloquant le cotransporteur Na⁺K⁺ 2Cl^- à la face luminale (pôle urinaire). Ils bloquent la réabsorption de sodium, de potassium et de chlore. S’y associe par un mécanisme indirect une fuite urinaire de magnésium et de calcium. En revanche l’uricurie baisse et l’uricémie s’élève ainsi que le risque de déclencher une crise de goutte.

Tableau 1.

Figure 1. 

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Tous les diurétiques de l’anse ont le même mécanisme d’action : l’inhibition du co-transporteur Na⁺ K⁺ 2Cl^- (Tableau 1 et Figure 1, rappels physiopathologiques) ce qui aboutit principalement à une inhibition de la réabsorption du sodium.

Effets utiles en clinique

Les indications principales

• Surcharge hydrosodée / oedèmes de l’insuffisance cardiaque, de la cirrhose et de l’insuffisance rénale ou du syndrome néphrotique
• Hyperkaliémie menaçante (effet hypokaliémiant)
• Hypercalcémie menaçante (indication plus rare et plus discutée)

Il existe des formes retard qui sont indiquées dans l’hypertension artérielle essentielle mais cette indication est devenue marginale et l'indication de ces diurétiques dans l'HTA n'est plus recommandée en première intention (seul cas ou cela est encore pratiqué : HTA résistante chez l'insuffisant rénal chronique sévère).

Les indications d’urgence (formes injectables) :

• Oedème aigu du poumon
• Hyperkaliémie menaçante
• Hypercalcémie menaçante

Ces médicaments s’associent en règle générale à un régime pauvre en sel, puisque leur utilisation principale est celle de natriurétiques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Fortement liés à l’albumine (96%), ces diurétiques ne sont pas filtrés par le glomérule et doivent être sécrétés dans le tube contourné proximal pour atteindre ensuite leur site d’action. Ils ne subissent pas de métabolisme hépatique. En cas d’insuffisance rénale sévère, la sécrétion tubulaire active proximale est diminuée, il faut alors augmenter les posologies pour conserver un effet natriurétique identique (et atteindre dans certains cas une dose journalière de furosémide per os de 500 mg).

Les diurétiques de l'anse entrent en compétition avec les autres médicaments liés à l'albumine, en particulier les anti-vitamine K, ce qui peut entrainer des variations de l'INR.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité orale du furosémide est de 50%, celle du bumétanide proche de 100%. Aussi lors du passage de la forme per os à IV, la dose de bumétanide reste inchangée alors que celle du furosémide doit être diminunée de 50% si l’on veut un effet identique (20 mg furosemide IV = 40 mg furosémide per os = 0,5 mg bumetanide IV = 0,5 mg bumetanide per os).
La demi-vie d'élimination du furosémide est de 50 min.
Le furosémide passe la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel.

Source de la variabilité de la réponse

• Insuffisance rénale chronique

Ce sont les seuls diurétiques utilisables et actifs chez l’insuffisant rénal chronique, les thiazidiques et anti aldostérone perdant leur efficacité et risquant de majorer la gravité de l'insuffisance rénale.

Situations à risque ou déconseillées

• Hypovolémie et déshydradation extracellulaire (risque de majorer l'hypovolémie)
• Hypotension artérielle (risque de majorer l'hypotension)
• Hyponatrémie (risque d’aggravation)
• Association avec médicaments entraînant une hyponatrémie (IPP, antidépresseurs...)
• Hypokaliémie pré-existante ou association avec autres médicaments hypokaliémiants ou bradycardisants (laxatifs par exemple, risque d'allongement de l'espace QT et de torsades de pointe)
• Association avec médicaments allongeant l’espace QT (risque de torsade de pointes)
• Goutte (hyperuricémie induite par les diurétiques)
• Patients traités conjointement par des médicaments néphrotoxiques et du lithium
• Encéphalopathie hépatique
• Grossesse et allaitement
• Diarrhée – vomissements (pertes extra rénales de sodium et de potassium donc risque de déshydratation extracellulaire et d'hypokaliémie)

Précautions d’emploi

• Chez le patient hypovolémique ou hypotendu
• En présence d'une hypokaliémie ou d'une hyponatrémie
• En association avec d'autres médicaments hypokaliémiants, allongeant le QT ou hyponatrémiants
• Hypoprotéinémie : potentialisation des effets indésirables du furosémide, en particulier de l'ototoxicité, et diminution de l'efficacité
• Association avec d'autres médicaments ototoxiques (aminosides et vancomycine par exemple)
• Association avec le lithium : risque d'augmentation des concentrations de lithium et donc de toxicité

On rencontre fréquemment des cas d'insuffisance rénale consécutifs à une insuffisance cardiaque, on parle de syndrome cardio-rénal (type 1 et 2). L'insuffisance rénale est dans ce cas le fait d'une hypovolémie relative liée au bas débit cardiaque, entrainant une hypoperfusion rénale (cause pré-rénale). Cette situation n'est pas une contre-indication à l'utilisation des diurétiques de l'anse. Au contraire, corriger la surcharge hydrosodée permet d'améliorer la perfusion rénale et donc de faire régresser l'insuffisance rénale.

Effets indésirables

• Communs à l'ensemble des diurétiques:

- Hypokaliéme avec risque d'allongement du QT et de torsades de pointes
- Alcalose métabolique
- Diminution de la filtration glomérulaire, insuffisance rénale fonctionnelle, ce d’autant que des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) leurs sont associés
- Hypomagnésémie
- Ototoxicité : elle est dose dépendante, aggravée en cas d'insuffisance rénale et de co-prescription de médicaments oto-toxiques (antibiotiques aminosides)
- Hyperglycémie
- Anomalies du profil lipidique (augmentation cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol, diminution HDL-cholestérol)
- Réactions immunoallergiques (rare), 
- Impuissance (rare)

Surveillance des effets

• Examen clinique

- Efficacité : régression des signes d'hyperhydratation extracellulaire (poids, oedèmes)

- Tolérance : signes de déshydratation extracellulaire (chute de pression artérielle, tachycardie, pli cutané, oligurie), signes de crise de goutte

• Electrocardiogramme

- En cas d'hypokaliémie avérée ou de co-prescription de médicaments hypokaliémiant

- Surveillance de l'intervalle QT, surtout en présence d'autres médicaments allongeant le QT

• Biologie

- Ionogramme sanguin : Kaliémie, natrémie, créatininémie, urémie, calcémie, bicarbonatémie

- INR : modification de l'équilibre des traitements anti-vitamine K à l'introduction ou aux changements de dose