Médicaments et grossesse

Modifications pharmacocinétiques

Nous sommes en présence d’une unité tricompartimentale de type : foeto-materno-placentaire.Il existe donc des propriétés pharmacocinétiques particulières chez la femme enceinte.

Influence sur l’absorption

Au cours de la grossesse :
• Le temps de remplissage gastrique est augmenté
• L’activité sécrétoire est réduite surtout pendant les deux premiers trimestres
Conséquences : Ces modifications concourent à élever le pH gastrique et le pouvoir tampon, influençant ainsi l’ionisation des molécules acides et bases faibles. Augmentation de la vitesse d’absorption, mais elle peut être inchangée.

Influence sur la distribution

- Dès le premier trimestre : Le débit sanguin est augmenté avec un débit cardiaque augmenté de 50%, le débit rénal varie dans les mêmes proportions (augmentation de la filtration glomérulaire), mais le débit hépatique n’est pas modifié.

- A partir de la 30ème semaine d’aménorrhée :
• Le volume plasmatique a augmenté d’environ 50%
• Il existe une hypoalbuminémie de dilution

Conséquences : diminution de la concentration plasmatique des médicaments par dilution et augmentation de leur fraction libre.
Remarque : il existe un passage des Médicaments - et de certains de leurs métabolites - vers le placenta et le foetus qui est fonction de nombreux paramètres (liposolubilité, pKa, taille/poids moléculaire du principe actif [PA],...)

Influence sur le métabolisme

Au cours de la grossesse : l’activité métabolique est augmentée et parfois changée sous l’effet des oestrogènes.

Influence sur l’élimination

En fin de grossesse : le débit sanguin rénal est augmenté de 50%
Conséquences : il existe une augmentation de la filtration glomérulaire (donc augmentation de la clairance à la créatinine). Ainsi, l’excrétion de certains médicaments peut être accélérée.

Risque médicamenteux

La grossesse n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct chez la femme, par contre, il est primordial de tenir compte du risque tératogène et du risque pour le nouveau né.

Principales notions pour l'évaluation du risque médicamenteux pendant la grossesse :

Distinction des niveaux de risque :


- Le risque naturel de malformation est proche de 2% dans notre pays et incite à interpréter avec prudence les premières observations de malformations rapportées avec un médicament : elles peuvent être dues au hasard.
- Le risque lié à la pathologie pour la patiente et son foetus : fièvre, infection, asthme, diabète…L'absence de traitement efficace peut, dans ce cas, s'avérer dangereuse pour la mère et le foetus. Il faut veiller à ne pas "sous-traiter" la patiente.
- Le risque lié au médicament : la prise du plus grand tératogène connu dans l'espèce humaine, la thalidomide, a été associée à un risque variant entre 20 et 50% de malformation. Le valproate de sodium multiplie par un facteur voisin de 10 à 30 le risque naturel d'anomalie de fermeture du tube neural qui est de 0.1%. Ce risque atteint donc une valeur variant de 1 à 3%. Une mauvaise appréciation des risques pourrait conduire à des interruptions de grossesse injustifiées.

 

Période d'exposition et période de risque :

Il faut tenir compte de la période d'exposition au médicament qui correspond non seulement à la période de consommation mais aussi au temps nécessaire pour éliminer le médicament. Habituellement on considère qu'il est nécessaire d'attendre 7 demi-vies du médicament concerné pour permettre l'élimination de 99% de la dose présente dans l'organisme.
Ainsi la période d'exposition peut être grossièrement calculée en utilisant la formule suivante : période d'exposition = période de prise + 7 demi-vie d'élimination. 

En fonction de la demi-vie du produit et de l'existance de métabolite, la période d'exposition peut s'avérer relativement longue et se poursuivre pendant la période d'organogénèse même si la prise de médicament a été stoppée dès la découverte de la grossesse. Pour certains médicaments tératogènes, cet élément a conduit à préconiser une contraception efficace pendant la période de prise mais aussi après l'arrêt du traitement; C'est le cas pour les rétinoïdes comme l'isotrétinoïne, médicament de l'acné, pour lequel une contraception est nécessaire pendant toute la durée du traitement mais aussi pendant le mois qui suit la dernière prise et l'acitrétine (Soriatane®), indiqué dans le psoriasis, qui nécessite une contraception pendant les 3 ans qui suivent son arrêt.

 

Risque variable en fonction de la période de la grossesse :

On distingue généralement 4 grandes périodes lors d'une exposition à un médicament chez une femme enceinte :

  • Du jour de la fécondation au 12ème jour de grossesse, un médicament s’il est toxique pour l’embryon provoque une fausse-couche spontanée, c’est la loi dite du « tout ou rien ».
  • Du 13ème jour jusqu’à la 10ème semaine de grossesse, correspondant à la période embryonnaire ou période d'organogenèse, le risque tératogène est maximal. Par exemple, l’exposition à la thalidomide pendant cette période entraîne un risque élévé d'anomalie du développement des membres (amélie, phocomélie). Certains médicaments sont contre-indiqués pendant cette période car leur effet tératogène a été prouvé ; il s’agit notamment : de la thalidomide, des rétinoïdes, des anti-mitotiques, de la warfarine et autres AVK, de la tétracycline, du lithium (liste non exhaustive). Dans certains cas de pathologie maternelle sévère la grossesse peut être poursuivie en prenant le médicament tératogène grâce à un dépistage des malformations macroscopiques ; par exemple sous lithium - qui entraine un risque de survenue de malformation cardiaque - le foetus est surveillé par échocardiographie cardiaque. Pour plus d’informations : « Koren G et coll. Drugs in pregnancy : N Engl J Med 1998 ; 338(16) 1128-1137 ». Les médicaments reconnus comme ayant un risque tératogène maximum (rétinoïdes, thalidomide, anti-mitotiques) sont contre indiqués chez la femme enceinte mais aussi chez toute femme en âge de procréer n’ayant pas de méthode contraceptive fiable. Ainsi une contraception est obligatoire pour la prescription de rétinoïdes chez une femme en âge de procréer.
  • Jusqu'au mois précédant l'accouchement correspondant à la période foetale ou période de maturation et de croissance des organes en place, on parle de risque de foetotoxicité. Un risque de malformation persiste (exemple, il existe un risque de malformation de l’oreille interne lors de la prise d’aminosides). Les "anti-angiotensine II" donc les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARA2 ou 'sartans') sont contre-indiqués pendant les deux derniers trimestres en raison du risque d’insuffisance rénale foetale - voire de mort foetale - par hypoplasie rénale. A partir de 24 semaines d'aménorrhée, la prise d’AINS est contre-indiquée en raison du risque d’hypertension pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel), d’insuffisance rénale pour le fœtus et du retard et allongement de l’accouchement.
  • En fin de grossesse, la prise de médicaments expose le nouveau-né (période périnatale) à des effets indésirables particuliers (risque d'imprégnation puis de sevrage néonatal). Par exemple: dépression respiratoire à la naissance puis syndrome de sevrage après la prise de morphiniques, accident hypoglycémique après traitement maternel par β-bloquant, hypotonie musculaire après benzodiazépines et risque de syndrome de sevrage néonatal s'il y a eu une exposition prolongée, troubles extrapyramidaux après exposition aux neuroleptiques, hypothyroïdie après antithyroïdiens de synthèse,......

Lorsqu'il se pose la question d'un traitement médicamenteux chez la femme enceinte, on peut apprécier le risque tératogène d’un médicament en se renseignant auprès du centre régional de pharmacovigilance (CRPV) et au Centre de Référence des Agents Tératogènes (CRAT : www.lecrat.org) et en se référant à une classification établie par la Food Drug Administration en 5 groupes :

  • A) Les études contrôlées chez la femme ont montré que les médicaments de cette classe ne présentent pas de risque au cours du 1er trimestre. Ces études sont très rares et ne permettent pas d’éliminer les risques pour les autres trimestres.
  • B) Les études chez l’animal n’ont pas démontré de risque mais il n’y a pas d’étude chez la femme.
  • C) Cette classe regroupe les médicaments pour lesquels il n’y a ni étude chez l’animal ni chez la femme.
  • D) Pour les médicaments de cette classe, il existe la preuve d’un risque pour le fœtus humain mais le bénéfice escompté est acceptable par rapport au risque.
  • E) Médicaments à ne pas prescrire : il existe des preuves d’un risque fœtal et le bénéfice thérapeutique est inférieur au risque tératogène.

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