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La pharmaco-épidémiologie repose sur les schémas d’étude utilisés en épidémiologie : études de cohorte, études cas-témoins et études transversales. D’autres schémas plus complexes, en particulier les schémas auto-contrôlés, font l’objet d’une brève description en fin de fiche.

Etudes de cohorte

Un ensemble de sujets indemnes de l’événement d’intérêt, traités ou non par un médicament, est suivi au cours du temps, pour étudier la survenue de cet événement (cf figure). Le groupe de référence est constitué des sujets non exposés, idéalement comparables en tous points, sauf l’exposition.
La mesure d’association est exprimée dans les études de cohorte sous la forme d’un risque relatif (RR) qui correspond au rapport de l’incidence de l’événement chez les exposés sur l’incidence de l’événement chez les non exposés.

Le suivi des patients permet de vérifier la séquence temporelle exposition/événement, et le calcul d’une incidence. Ce schéma est particulièrement adapté aux expositions rares ou pour étudier plusieurs événements. Parmi les limites, le suivi des patients aboutit à des études longues et coûteuses en cas d’étude de terrain et à la possibilité de perdus de vue. Ce schéma n’est pas adapté aux événements rares.

Etudes cas-témoin

On constitue deux groupes d’individus selon leur statut vis-à-vis de l’événement. Un cas est un sujet ayant présenté l’événement, le témoin est un sujet n’ayant pas présenté l’événement à la date index du cas (cf figure). Les témoins doivent être représentatifs de la population d’où sont issus les cas et avoir la même probabilité a priori d’avoir été exposés et de présenter l’événement d’intérêt.
Dans une étude cas-témoins, on calcule un odds ratio ou rapport de côtes, i.e., le rapport entre la côte d’exposition chez les cas (nombre de cas exposés / nombre de cas non exposés) et la côte d’exposition chez les témoins (nombre de témoins exposés / nombre de témoins non exposés).

Rapide et peu coûteux (pas de suivi des patients), ce schéma est adapté aux événements rares et permet d’étudier plusieurs expositions. Néanmoins, l’absence de suivi ne permet pas le calcul de l’incidence, un seul événement peut être étudié. Les études cas-témoins sont à risque de biais de sélection, notamment lorsque les témoins ne sont pas issus de la même population source que les cas. Le recueil rétrospectif de l’exposition peut aboutir à un biais de mémorisation.

Etudes transversales

Les études transversales (= études de prévalence) visent à mesurer la fréquence d’une caractéristique dans une population donnée à un instant donné. Elles permettent de mesurer la proportion d’utilisateurs d’un médicament, ou la proportion d’utilisateurs présentant un effet indésirable. Le niveau de preuve des études transversales est faible. Les études transversales peuvent être répétées, avec pour objectif de fournir des tendances quant à l’utilisation d’un médicament au cours du temps, en particulier lorsqu'un évènement tierce survient (cf figure).

Etudes auto-contrôlées

Afin de s'affranchir des biais en rapport avec la comparabilité de plusieurs groupes d’individus, on peut utiliser le patient comme son propre témoin. On parle de schéma auto-contrôlé. Ces schémas peuvent reprendre les principes des études de cohorte (self-controlled case-series) ou des études cas-témoins (case crossover, case time control). Il s'agit ici de comparer la fréquence de l’événement en fonction de la fenêtre d'exposition, jugée à risque élevé, faible, ou absent (cf figure). Ce schéma est particulièrement intéressant lorsque l’exposition concerne un nombre important d’individus (exemple de la vaccination), lorsqu'il est difficile d’identifier des sujets non exposés.

Ce type d'étude repose sur des hypothèses fortes : L'événement est aigu et totalement réversible, sa survenue n'influence pas sa récidive, ni l'exposition au médicament. Il faut vérifier attentivement la vraisemblance de chacune de ses hypothèses en fonction de la question posée.

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Les bases de pharmacovigilance

Dédiées à l’évaluation des cas d’évènements indésirables des médicaments (spontanément déclarés par les professionnels de santé et les patients) et à la genèse de signaux de pharmacovigilance (détection d’un nouvel effet indésirable potentiel non rapporté jusqu’à présent d’après les études pré-cliniques et cliniques), ces bases compilent de façon anonyme des données démographiques, cliniques et paracliniques de patients exposés à un médicament et ayant présenté un évènement indésirable. [15]

En France, chaque cas d’évènement indésirable est individuellement analysé via une expertise pharmacologique. Il est ensuite enregistré dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance et transmis à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM). À un échelon supérieur, la base européenne de pharmacovigilance, Eudravigilance®, contient les cas d’évènements indésirables en lien avec les médicaments ayant une AMM européenne (excluant donc les cas survenant sous des spécialités uniquement commercialisées dans un pays avec une AMM nationale) et rapportés aux Agences Nationales de santé de chaque pays de l’Union Européenne. La base internationale de pharmacovigilance, VigiBase®, contient quant à elle les cas de l’ensemble des pays ayant des systèmes d’enregistrement des cas d’évènements indésirable (excluant alors les pays n’ayant pas de système de pharmacovigilance).

Les principales limites de ces bases sont :

• des informations parcellaires contenues dans chaque observation avec parfois peu voire pas d’information concernant le contexte clinique, les antécédents, etc. ;
• une non-exhaustivité des cas d’évènements indésirables (sous-notification : les professionnels de santé ne déclarent pas tout) ;
• un possible effet « centre » : cela peut recouvrir les habitudes de prescripteurs de davantage déclarer des effets indésirables dans un centre / région / pays plutôt que dans un autre, ou encore des prises en charges locales spécifiques pouvant conduire à la survenue d’effets indésirables non observés dans d’autres centres ne réalisant pas ce type de prises en charge ;
• une fluctuation des déclarations pouvant être en lien avec un scandale ou une crise sanitaire et une médiatisation +/- importante (ex. changement de formulation du Levothyrox®, pilules de 3ème et 4ème génération, vaccination anti-Covid, etc.).

Analyse de disproportionnalité (ou étude cas/non-cas)

Il y a donc, en base de pharmacovigilance, divers évènements survenus sous divers médicaments. On peut calculer pour chaque paire « évènement-médicament » un nombre de cas attendus, dans l’hypothèse où il n’y aurait aucun lien entre les deux. La disproportionnalité survient quand le nombre de cas observé excède le nombre de cas attendus. C’est ce qu’on appelle l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
Il s’agit d’une méthode permettant de générer un « signal de sécurité », et de poser l’hypothèse qu’il existe une potentielle association entre le médicament et l’évènement. Il faut secondairement réaliser une étude dédiée pour évaluer si cette association existe réellement ou non. En effet, sur-déclaration n’implique pas toujours surrisque, à cause des biais potentiels de l’analyse (voir paragraphe biais). Attention, on ne peut pas calculer l’incidence d’un évènement à l’aide d’une base de pharmacovigilance, à cause de la sous-notification.

Variables

Essentiellement les médicaments et les évènements. On peut décrire aussi le sexe, l’âge, le délai de survenue, le devenir des patients (résolution de l’effet, séquelle, décès), et le fait que le cas soit grave ou pas (au sens de la pharmacovigilance : décès, mise en jeu du pronostic vital, survenue probable d’un déficit fonctionnel permanent y compris une anomalie ou malformation congénitale, hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, toute autre situation jugée grave par le clinicien).

Biais

L’étudiant·e est invité·e à consulter les fiches de biais en pharmaco-épidémiologie, concernant les biais protopathique et d’indication.

Biais de notoriété

Le biais de notoriété survient lorsque les cas ont une plus forte probabilité d’être signalés s’ils sont exposés à un facteur perçu comme pouvant être la cause de l’événement étudié.

Exemple : Vous souhaitez étudier le risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients déments sous rispéridone. La mise en garde des autorités sanitaires pourrait influencer la notification des cas, aboutissant à une surestimation du signal de sécurité d’AVC sous rispéridone.

• Comment limiter ce type de biais ? Recueil des cas le plus exhaustif possible. Analyser un médicament sur une période antérieure à une alerte sanitaire le concernant.

Biais de compétition

Le biais de compétition survient lorsqu’un effet très fréquent avec un médicament, masque les effets plus rares sous ce médicament, en augmentant le nombre de cas attendus.

Exemple : les hémorragies sous anticoagulant rendent plus difficile la détection d’un autre effet indésirable lié aux anticoagulants

• Comment limiter ce type de biais ? Exclusion de cas portant sur les médicaments et les effets très fréquemment rapportés

Sous-déclaration

La sous-déclaration n’est pas en soi un biais de l’analyse de disproportionnalité car le but de la pharmacovigilance n’est pas d’être exhaustif et n’a pas vocation à déterminer des incidences. Il s’agit d’une faiblesse générale de ce type d’étude.

Outils statistiques

C’est l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
On s’intéresse à des notifications d’évènements indésirables et non pas à des patients directement. On cherche à évaluer une sur-notification entre un médicament et un évènement donné (une paire médicament-évènement), comparativement aux autres paires médicaments-évènements. Il existe plusieurs indices statistiques, les agences du médicament n’utilisent pas toutes le même. Les indices les plus utilisés sont le Reporting Odds-Ratio et l’Information Component.

Le Reporting Odds-Ratio (ROR)

Son calcul est identique à celui d’un Odds-Ratio mais attention, son interprétation est différente. En cas de ROR élevé (c’est-à-dire >1) pour une paire effet-médicament, on dit que l’effet est anormalement rapporté avec le médicament (on ne parle pas de surrisque). Pour savoir si l’association est significative, on regarde les bornes de l’intervalle de confiance (si borne inférieure >1, association significative). On ne dit pas que l’évènement est associé à la prise du médicament (conclusion qui serait valide dans une cohorte classique). On ne parle surtout pas de causalité entre la prise du médicament et l’effet.

L’information component (IC)

Il s’agit d’une variante statistique du ROR, se calculant avec les mêmes effectifs. Il est moins souvent positif que le ROR, par un artifice de calcul. Il s’agit d’une mesure utilisée dans la base mondiale de pharmacovigilance VigiBase®, gérée par l’OMS. Il s’interprète par rapport à 0, et non par rapport à 1 comme un Odds-Ratio. Comme pour le ROR, on parle d’effet anormalement rapporté et pas de surrisque.

Exemple : Admettons que le risque d’hépatite sous paracétamol ne soit pas connu. Dans la base mondiale de pharmacovigilance, le ROR des hépatites sous paracétamol est de 4,1 (il est > 1) et l’IC est à 1,9 (il est > 0), il y a donc un excès de rapports d’hépatites sous paracétamol, ce qui constitue un signal de sécurité (si la mesure est statistiquement significative). Il faudrait alors réaliser une étude de pharmaco-épidémiologie pour vérifier ce signal et le quantifier.

Références

15 Faillie J-L. [Case-non case studies: Principles, methods, bias and interpretation]. Therapie 2018;73:247–55. doi:10.1016/j.therap.2017.08.006

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Approche descriptive vs étiologique

Descriptive = non-comparative, connaitre les caractéristiques des sujets exposés au médicament.
Permet de connaitre les modalités d’utilisation des médicaments en « vraie vie » : quelle fréquence d’utilisation ? Pour quelles pathologies (et s’agit-il bien des pathologies pour lesquelles le médicament est autorisé ?). À la lumière de cette utilisation, peut-on estimer que le médicament est utilisé dans une situation où son bénéfice est supérieur à son risque ?

Exemple : à l’aide de bases de données de remboursement, la consommation d’antibiotiques à haut risque de résistance a été étudiée région par région en France et a permis d’identifier des régions avec une plus forte consommation [13].

Étiologique = comparative, étudier l’association entre un médicament et un effet (bénéfique ou indésirable). Limite principale = existence de facteurs de confusion ++

Exemple : une étude cas-témoin a été menée pour évaluer si les bétabloquants protégeaient d’un premier infarctus du myocarde, chez les patients hypertendus. Les cas (patients hypertendus ayant présenté un infarctus) prenaient moins souvent de bétabloquants que les témoins (patients hypertendus sans infarctus) [14].

Contrôler les biais : les modèles statistiques

Il existe plusieurs méthodes pour contrôler l’influence des facteurs de confusion.

Analyse multivariée (ou ajustée)

L’analyse multivariée répond à la question : « Toutes choses égales par ailleurs, existe-t-il un lien entre une exposition (par exemple la prise d’un médicament) et un critère de jugement (ex. survenue d’un effet indésirable) ? »

Attention à bien interpréter « Toutes choses égales » comme « Pour toutes les variables disponibles dans la source et intégrées au modèle égales ». Si vous n’avez pas l’information sur un facteur de confusion (soit c’est un facteur inconnu, soit vous ne disposez pas d’une mesure de ce facteur dans votre source de données), votre analyse multivariée ne corrige pas le biais inhérent à ce facteur et votre estimation sera erronée.

Le score de propension (propensity score)

Méthode statistique la plus efficace pour minimiser l’influence des facteurs de confusion (par rapport à l’analyse multivariée) et pour limiter les biais de sélection. Repose sur la probabilité prédite (la propension) qu’un sujet reçoive le traitement d’intérêt prenant en compte ses caractéristiques de base. On parle de pseudo-randomisation, c’est comme si la probabilité de recevoir le médicament dans notre étude observationnelle était établie à 50%.
Plusieurs moyens de s’en servir : ajustement, appariement individuel.

Références

13 Casaurancq M-C, Campaigno EP de, Rueter M, et al. Consommation ambulatoire des antibiotiques à risque de résistances bactériennes en 2014 en France. Therapies 2017;72:593–604. doi:10.1016/j.therap.2017.03.002
14 Psaty BM, Koepsell TD, LoGerfo JP, et al. β-Blockers and Primary Prevention of Coronary Heart Disease in Patients With High Blood Pressure. JAMA 1989;261:2087–94. doi:10.1001/jama.1989.03420140089033

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Un biais de confusion (ou biais d’interprétation, ou biais d’analyse) est un paramètre lié à la fois à l’exposition et à l’événement étudiés et responsable de tout ou partie de leur association en (pharmaco-)épidémiologie.

Pour identifier si un facteur externe est un facteur de confusion, il faut vérifier 3 conditions :

1. Association entre l’exposition et le tiers facteur
2. Relation causale entre le tiers facteur et la maladie
3. Le tiers facteur ne doit pas être sur le chemin causal exposition/événement. [10]

Biais d’indication

Le biais d’indication survient lorsque le médicament est prescrit chez des patients à risque plus faible ou plus élevé de présenter l’événement, ou plus ou moins susceptibles de recevoir un médicament.

Exemple : Metformine vs. Sulfonylurées et risque d’infarctus du myocarde (IDM) : on observe un surrisque d’IDM pour la metformine. En fait, la metformine est indiquée chez les diabétiques obèses et ce n’est pas le cas des sulfonylurées. L’obésité est un facteur de risque d’IDM. Il y a confusion par l’indication (obésité) pour le risque d’IDM.

• Comment limiter ce type de biais ? Appariement/ajustement sur des facteurs de confusion, utilisation d’un score de propension (études de cohorte), ou d’un score de risque de maladie (études cas-témoins), afin d’équilibrer les groupes en fonction de plusieurs variables explicatives. Regarder les précautions d’emploi de chaque médicament et exclure les patients ne pouvant pas recevoir l’un des médicaments. Prendre un groupe contrôle avec une probabilité identique de présenter l’évènement, en dehors du facteur étudié (pas toujours possible).

Biais des risques compétitifs (survie)

On parle de risques compétitifs lorsque la survenue d’un événement modifie la probabilité d’observer l’événement d’intérêt.

Exemple : Dans les études de survie en cancérologie, le décès peut se produire avant d’observer la rechute de la maladie.

• Comment limiter ce type de biais ? Utilisation de modèles statistiques adaptés, prenant en compte les risques compétitifs (modèle de Fine et Gray, par exemple).

Pour aller plus loin, le biais de temps immortel

Le biais de temps immortel survient principalement dans les études de cohorte lorsqu’une période de temps immortel est imposée dans le schéma de l’étude. La période de temps immortel correspond à la période survenant entre la date de début de suivi et la date de début d’exposition durant laquelle l’événement ne peut pas survenir. Les patients doivent obligatoirement survivre jusqu’à ce que les critères définissant l’exposition soient remplis, provoquant ainsi un avantage de survie. [11]

Exemple : Une étude montrait une réduction de la mortalité de l’infection à COVID-19 avec l’hydroxychloroquine seule ou en association à l’azithromycine en comparaison à l’absence de traitement. Tous les patients hospitalisés pour une infection à COVID-19 étaient inclus dans l’étude. Mais, dans cette étude, on retrouve une période de temps immortel d’en moyenne une journée entre le début du suivi et l’exposition à l’hydroxychloroquine. Les patients « exposés » doivent avoir survécu à cette période pour être inclus dans le groupe « exposés ». [12]

• Comment limiter ce type de biais ? Utiliser un modèle statistique où l’exposition est considérée comme une variable dépendante du temps, utiliser une approche de type cas-témoins nichée dans une cohorte avec appariement des cas et des témoins sur la durée de suivi.

Références

10 ENCePP Home Page. https://www.encepp.eu/standards_and_guidances/methodologicalGuide.shtml (accessed 11 Mar 2022).
11 Faillie J-L, Suissa S. Le biais de temps immortel dans les études pharmacoépidémiologiques : définition, solutions et exemples. Therapies 2015;70:259–63. doi:10.2515/therapie/2014207
12 Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis 2020;97:396–403. doi:10.1016/j.ijid.2020.06.099

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Le biais de classement (ou biais de mesure) est secondaire à une erreur systématique dans la mesure de l'exposition (dans une enquête cas-témoins) ou dans la détermination de la maladie (dans une étude de cohorte). Il en résulte un mauvais classement des sujets en exposés ou non exposés et en malades ou non malades. Le biais de classement peut être non-différentiel, c’est-à-dire que l’erreur de mesure ne diffère pas entre les groupes (ex. tensiomètre mal étalonné), ou différentiel, c’est-à-dire que l'erreur de mesure sur l'exposition est différente entre les cas et les témoins, ou les méthodes diagnostiques sont différentes entre les sujets exposés et les sujets non exposés.

Biais de mémorisation

Le biais de mémorisation survient lorsque les sujets ont une propension à se souvenir de l’événement ou de l’exposition différente (et souvent plus importante) dans un groupe plutôt qu’un autre.

Exemple : Dans une étude évaluant le risque tératogène d’un médicament, les mères d’enfants nés avec une malformation congénitale auront plus tendance à se rappeler l’historique des prises médicamenteuses pendant la grossesse que les mères d’enfants nés en bonne santé.

• Comment limiter ce type de biais ? Utilisation de plusieurs sources de données (interrogatoire, dossiers médicaux), ou des sources exhaustives objectives (bases de données médico-administrative).

Biais de détection

Le biais de détection survient lorsque la procédure d’identification ou la classification de l’événement (biais d’évaluation) ou de l’exposition étudiée (biais de suivi) est différente entre les groupes de comparaison.

Exemple n°1 : On s’intéresse au risque de cancer du sein sous Traitement Hormonal Substitutif (THS). Les patientes sous THS pourraient être suivies de façon plus rapprochée que les non-exposées, aboutissant à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, et donc à une surestimation du risque de cancer sous THS.

• Comment limiter ce type de biais ? Groupe comparateur avec la même probabilité d’être dépisté, événements d’intérêt diagnostiqués de façon identique entre les 2 groupes de comparaison.

Exemple n°2 : Dans les études cas-témoins, l’enquêteur peut interroger de façon plus précise ou plus insistante les cas que les témoins (ce type de biais de détection est aussi appelé « biais lié à l’enquêteur »).

• Comment limiter ce type de biais ? Enquêteur en aveugle de l’hypothèse de l’étude, outils standardisés de recueil de l’information.

Biais protopathique

Une distorsion de l’estimation peut survenir lorsque le médicament est débuté, arrêté ou modifié après les premières manifestations de l’événement, mais avant le diagnostic de la maladie.

Exemple : Patient qui consulte pour épigastralgie, et auquel on prescrit un inhibiteur de la pompe à proton. Finalement, le patient présente une pancréatite, dont l'épigastralgie était un symptôme prodromal. L'inhibiteur de la pompe à proton est accusé à tort d’avoir entraîné la pancréatite.

• Comment limiter ce type de biais ? Importance de la séquence chronologique dans la mesure de l'exposition : elle doit précéder l’effet pour être prise en compte.

Pour aller plus loin

Plus généralement, les biais de classement non-différentiels sont moins problématiques dans les études de pharmaco-épidémiologie car ils vont avoir tendance à favoriser l’hypothèse nulle. Si une différence statistiquement significative est observée malgré un biais non-différentiel, on pourra être confiant sur le fait que le risque est potentiellement présent, mais sous-estimé de sa valeur réelle. Au contraire, lorsqu’un biais de classement différentiel est présent, il est parfois difficile de savoir dans quel sens il va influencer votre estimateur et il ne sera donc pas possible de tirer des conclusions des résultats observés.

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Un biais de sélection survient lorsque la répartition des exposés/non exposés et malades/non malades n’est pas représentative de la population cible. Tous les types d’étude sont soumis au biais de sélection. D'une façon générale, on peut le limiter en utilisant la même population source pour tous les patients de l'étude.

Biais de déplétion des susceptibles (ou biais de prévalence, biais de Neyman)

Pour certains effets indésirables, le risque diminue après une période à haut risque en début de traitement. Or, les patients qui prennent un médicament sur le long terme sont ceux qui le tolèrent bien alors que ceux qui ont présenté au début des effets indésirables ont pu arrêter le traitement (= « déplétion des susceptibles »).

Le biais survient lorsqu’on compare des utilisateurs incidents (c’est-à-dire de nouveaux utilisateurs, donc à risque élevé d’effets indésirables) à des utilisateurs prévalents (à risque moindre car il y a eu déplétion).

Exemple : On a observé plus de thromboses veineuses profondes avec les nouveaux oestroprogestatifs (OP) qu’avec les anciens. En fait, on a comparé des utilisateurs prévalents d’anciens OP à de nouveaux utilisateurs de nouveaux OP et le risque était plus élevé en début de traitement.

• Comment limiter ce type de biais ? Eviter les utilisateurs prévalents en n’incluant que de nouveaux utilisateurs (utilisateurs incidents) pour les deux groupes d’exposition : new user design.

Biais de participation (études de terrain)

Le biais de participation survient lorsque les caractéristiques en lien avec l’exposition/événement des personnes recrutées dans l’étude sont différentes de celles qui décident de ne pas participer.

Exemple : Vous souhaitez évaluer le risque de cancer du pancréas chez les patients traités par antidiabétiques oraux (ADO). Vous identifiez l’ensemble des patients sous ADO à partir d’une base de remboursements, puis vous leur envoyez un auto-questionnaire pour connaître la survenue d’un cancer du pancréas. Les patients souffrant d’un cancer du pancréas auront plus tendance à vous répondre que les patients « indemnes ».

• Comment limiter ce type de biais ? Obtenir un taux de réponse d’au moins 80 % pour l’étude, et vérifier que les caractéristiques des répondants ne diffèrent pas de celles des non répondants.

Biais d’hospitalisation (biais de Berckson)

Le biais de Berckson survient lorsque la probabilité d’être hospitalisé est différente selon que les sujets présentent une caractéristique liée au paramètre étudié, ou non.

Exemple : Vous souhaitez étudier le risque de salpingite chez les patientes utilisatrices d’un dispositif intra-utérin. Les femmes présentant une salpingite sous dispositif intra-utérin sont plus susceptibles d’être hospitalisées, en comparaison aux femmes sous contraception orale. Si votre population est composée uniquement de patientes hospitalisées, cela pourrait aboutir à surestimer le risque de salpingite sous dispositif intra-utérin.

• Comment limiter ce type de biais ? Témoins représentatifs de la population d’où sont issus les cas, avec la même probabilité a priori d’avoir été exposés et de présenter l’événement d’intérêt que les cas.

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Précision ou validité ?

La précision correspond à l’absence d’erreur aléatoire, elle dépend du nombre de mesures, de la taille de la population et de la qualité de l’instrument de mesure.

La validité correspond quant à elle à l’absence d’erreur systématique, aussi appelée biais.

Un biais est un défaut de validité interne = une évaluation incorrecte de l’association entre une exposition à un facteur et son effet sur le critère de jugement dans la population cible.

L’estimation événement/exposition peut être ainsi biaisée en lien avec un mauvais choix de sujets (biais de sélection), à une mauvaise qualité de données (biais de classement) ou encore à une mauvaise analyse des données (biais de confusion). Ces types de biais sont détaillés dans les fiches suivantes.

Pour aller plus loin

• Chaine Youtube du CNPM, vidéo dédiée à l'explication des biais.

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Aller à la fiche précédente (Participants et sources de données)
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Types de variables

« Variable » est un terme générique désignant une caractéristique du sujet / de la population étudiée. On distingue parmi les variables :

• Les critères d’évaluation (évènement d’intérêt, critère de jugement) et/ou critères diagnostics ;
• Les expositions (prise de médicament) ;
• Les covariables, incluant les facteurs de confusion potentiels (variable liée à l’exposition et au critère d’évaluation et perturbe l’estimation du lien exposition/critère d’évaluation) ;

Définition des variables

Il existe de très nombreuses façons de définir une variable en (pharmaco)épidémiologie. Tout comme pour l’identification des sujets (cf. Fiche Participants et sources de données), l’emploi d’algorithmes basés sur des associations de critères est possible.

Exemple : l’infarctus du myocarde peut être établi par un clinicien expert sur un résultat d’examen, ou par la présence dans un dossier informatique d’hospitalisation d’un code « infarctus du myocarde ». On voit bien que la valeur attribuable à ces deux définitions est très différente : dans un cas, on est pratiquement certain du diagnostic. Dans l’autre, on ne sait pas si le diagnostic a été codé correctement. De plus, un patient peut également avoir eu un infarctus sans que le code soit présent (défaut de codage).

Pour que la définition de la variable soit claire, les éléments suivants doivent être retrouvés :

• La source de données dont cette variable est extraite (cf. Fiche Participants et sources de données) ;
• Le cadre temporel (ou fenêtre temporelle) : période à risque durant laquelle la survenue d’une réaction est attribuable au médicament.

  Exemple : Évaluation du rôle d’un antibiotique dans la survenue d’un choc anaphylactique (réaction allergique immédiate). Il faut considérer le patient comme à risque dans une fenêtre temporelle très courte après son exposition : si un choc anaphylactique survient un an après la prise de l’antibiotique par le patient, il n’est pas logique d’attribuer cette réaction à l’exposition. On peut définir un cadre temporel permettant d’imputer la réaction à la prise du traitement. Ici, cela pourrait être une période de 0 à 1 jour après la prise (quelques heures de fenêtre temporelle seraient même suffisantes) ;

• La façon dont les personnes exposées à plusieurs variables d’intérêt sont traitées.

  Exemple : dans une étude visant à comparer deux antibiotiques, un patient a reçu les deux médicaments. Son analyse va être difficile (dans quel groupe d’exposition le classer ? Etait-il exclu d’emblée ? A-t-il participé à un groupe jusqu’à recevoir l’autre médicament ?). Cela conditionnera la validité externe des résultats de l’étude. (N.B. : ne s’applique pas aux critères d’évaluation)

Pour aller plus loin

Une exposition médicamenteuse peut être intermittente chez un sujet (arrêt, reprise...). D'un point de vue statistique, on parle de variable dépendante du temps. Il s'agit d'une façon particulière de prendre en compte la variable, pour tenir compte de ce caractère intermittent. Cette méthode permet d'améliorer les estimations liées à ces variables et corriger certains biais de survie (comme le biais de temps immortel).

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La population source / la(les) source(s) de données

Les études de pharmaco-épidémiologie se basent dans leur grande majorité sur les données de personnes qui ont été préenregistrées / collectées dans une base de données. Lors de la réalisation d’une étude, les données consultées et analysées sont celles contenues dans une ou plusieurs bases de données qui constituent la « source de données ». Suivant différentes méthodes, les bases de données peuvent être reliées entre elles – on parle de chaînage – afin de maximiser la quantité d’informations disponibles relatives à un patient.

La population source de l’étude est donc indissociable de la source de données.

Il est primordial de s’interroger sur la pertinence du choix de la base de données : votre source de données contient-elle bien l’ensemble des données dont vous avez besoin pour répondre à l’objectif posé ? Manque-t-il des variables d’intérêt ?

Principales sources de données

Les bases médico-administratives

Dans certaines études, la source de données concerne une ou plusieurs bases de données « médico-administratives ». Alors qu’elles ont été créées à des fins administratives ou économiques (assurance, comptabilité des frais de santé, recensement démographique…), il s’agit ici d’utiliser les données déjà collectées à des fins de recherche médicale. Les requêtes dans ces bases de données sont réalisées via des nomenclatures internationales (exemple, Classification Internationale des Maladies, 10ème édition [CIM-10]) et/ou nationales (exemple, classification commune des actes médicaux [CCAM] en France).

En France, le SNDS (Système National des Données de Santé) [4,5] centralise les données de santé des bénéficiaires de l’Assurance Maladie de la quasi-totalité de la population française, ce qui en fait une des plus volumineuses bases de données au monde (environ 66 millions de Français en 2020). Alors que les pays scandinaves ou encore la Corée du Sud possèdent des bases médico-administratives incluant la quasi-totalité de leur population, d’autres pays possèdent des bases plus spécifiques et sélectives. Ces bases peuvent ne pas être représentatives de toute la population du pays considéré (États-Unis, Royaume-Uni), ce qui doit attirer notre vigilance de lecteur.

Outre des données démographiques (âge, sexe, statut vital…), le SNDS fournit des informations concernant les données de remboursements des prestations de soins en ambulatoire (consultations médicales, médicaments, dispositifs médicaux, biologie, imagerie…), et les données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI), qui recueille l’ensemble des données d’hospitalisations dans les établissements de santé publics et privés (séjours hospitaliers, actes médicaux, chirurgicaux, imagerie). Une des limites majeures du SNDS est l’absence de certaines variables importantes (clinique, paraclinique) (cf. fiche Variables).

Les dossiers patients et les bases des données hospitalières

La plupart des structures de santé, notamment hospitalières, ont informatisé les données de leurs patients sous la forme d’un dossier électronique de soin (aussi appelé dossier patient informatisé) qui collige diverses informations démographiques, cliniques et paracliniques (résultats biologiques, d’imagerie…). Certains établissements ont regroupé ces données dans des entrepôts de données intra-hospitaliers pouvant faire l’objet d’une réutilisation à des fins de recherche. [6,7] Principaux atouts : la grande quantité d’information disponible pour chaque patient et la présence de détails cliniques et paracliniques.

Cependant, l’utilisation de ces données se confronte à certaines limites

1. Une taille d’échantillon souvent modeste
2. Des informations non exhaustives, restreintes à des passages dans l’établissement concerné et pouvant être le reflet de prises en charge locales
3. Une structuration des données parfois insuffisante (narration en texte libre de l’histoire clinique et de l’évolution d’un patient) ou hétérogène (codage différent d’un patient à l’autre, voire pour un même patient selon ses séjours de soins).

Les registres

Ils regroupent, de façon anonyme, tous les cas incidents de patients ayant présenté une pathologie spécifique (ex : cancer, accident vasculaire cérébral, mais aussi maladies rares comme la fibrose pulmonaire idiopathique, etc.). Ils permettent de caractériser les patients atteints de la maladie concernée et de suivre leur évolution dans le temps (incluant les données relatives à la prise en charge et aux soins réalisés). Ils comprennent des données démographiques, paracliniques et cliniques, collectées de façon prospective, systématique et exhaustive. Alors qu’à l’international, les registres de maladie peuvent être nationaux, en France, ils sont plus volontiers limités à une zone géographique ou à un nombre donné d’établissements de santé et ne concernent que les patients ayant accepté de faire partie du registre.

Étude ad-hoc vs Étude sur base de données

Lorsque certaines données concernant le patient, le traitement ou encore les effets indésirables sont absentes des bases de données, une étude ad hoc (aussi appelée étude de terrain) doit être menée. Dans ce type d'étude, les données seront recueillies grâce à un questionnaire standardisé auprès des personnes concernées (patients et leur entourage, professionnels de santé etc.), ou à partir des dossiers médicaux.

Identification des sujets

Une fois la source de données choisie, les sujets qui répondent aux critères d’intérêt pour notre étude y sont identifiés, par différents moyens :

• Par critères sociodémographiques : identification d’une population selon l’âge, le sexe phénotypique, la zone géographique de résidence, l’attribution de certaines prestations sociales.

  Exemple : protection médicale destinée aux personnes en situation de forte précarité économique, bénéficiaires d’une allocation d'Affection Longue Durée pour les patients atteints d’une pathologie chronique engendrant des soins longs et coûteux, etc.

• Par pathologie :
  • Identification directe : les patients sont recrutés suite à leur attribution, lors d’un séjour hospitalier, d’un code diagnostic correspondant à la pathologie ciblée

    Exemple : un patient a été hospitalisé pour infarctus du myocarde, ce diagnostic remonte sous forme d’un code dans la source de données. On peut ainsi identifier tous les patients de la source qui ont reçu ce code.

  • Identification indirecte : les patients sont recrutés après qu’un médicament spécifique d’une pathologie ciblée leur a été délivré en pharmacie d’officine, objectivé grâce aux données de remboursement (on peut parler de médicament traceur, ou de proxy).

    Exemple : Pour identifier un patient souffrant de diabète, on peut tracer sa consommation d’antidiabétiques. Les antidiabétiques n’ont, en effet, aucune autre indication que le diabète.

• Par médicament : identification des patients recevant des médicaments (soit dans le logiciel de pharmacie d’un hôpital, soit sur la base de son remboursement en pharmacie d’officine / en rétrocession, etc.)
• Par algorithme : identification des patients à l’aide de critères combinatoires issus de données enregistrées dans le SNDS, dont la validité a été assurée par un groupe d’experts pluridisciplinaires (Réseau pour l'utilisation des données du système national des Données de Santé – REDSIAM) et/ou des publications scientifiques.

  Exemple : Un patient qui a consulté un cardiologue, a eu un enregistrement longue durée du rythme cardiaque et reçoit un anticoagulant présente vraisemblablement un trouble du rythme supraventriculaire. [8]

Pour aller plus loin : validation de la bonne identification des patients dans les études de pharmaco-épidémiologie

Quand la source de données ne contient pas d’information clinique ou paraclinique, l’entrée indirecte (ex. via des données de remboursement de médicaments) peut induire un biais de sélection, consistant à inclure dans l’étude des patients qui ne sont pas représentatifs de ceux que l’on aimerait étudier.

Exemple : on cherche à identifier les patients hypertendus. Le remboursement d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion n’est pas spécifique de l’hypertension artérielle (utilisé dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée, dans certaines néphropathies). Si on se sert tout de même des remboursements de médicaments, un biais de sélection s’opère sur la population, elle inclut à tort des patients qui ne sont peut-être pas hypertendus.

Pour limiter ce risque et s’assurer d’une sélection optimale des patients inclus, il faut utiliser des algorithmes d’identification validés, ou procéder à une étude de validation de l’algorithme en évaluant la qualité de l’identification permise par l’algorithme en analysant son efficacité sur une source de données dont on connaît les données cliniques, en parallèle de leur identification (i.e. appariement) dans la source utilisée pour l’étude. [9]

Dans tous les cas, il est essentiel d’évaluer la validité externe des résultats obtenus avec les sujets identifiés sur les bases de données en comparant leurs caractéristiques (sociodémographiques, sanitaires, etc.) avec celles de patients analysés lors d’études de terrain sur des questions de recherche de même ordre.

Références

4 Bezin J, Duong M, Lassalle R, et al. The national healthcare system claims databases in France, SNIIRAM and EGB: Powerful tools for pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:954–62. doi:10.1002/pds.4233
5 Tuppin P, Rudant J, Constantinou P, et al. Value of a national administrative database to guide public decisions: From the système national d’information interrégimes de l’Assurance Maladie (SNIIRAM) to the système national des données de santé (SNDS) in France. Rev DÉpidémiologie Santé Publique 2017;65:S149–67. doi:10.1016/j.respe.2017.05.004
6 Madec J, Bouzillé G, Riou C, et al. eHOP Clinical Data Warehouse: From a Prototype to the Creation of an Inter-Regional Clinical Data Centers Network. Stud Health Technol Inform 2019;264:1536–7. doi:10.3233/SHTI190522
7 Marseau F, Prud’Homm J, Bouzillé G, et al. The Trigger Tool Method for Routine Pharmacovigilance: A Retrospective Cohort Study of the Medical Records of Hospitalized Geriatric Patients. J Patient Saf 2022;18:e393–400. doi:10.1097/PTS.0000000000000820
8 Cartographie des pathologies | Documentation du SNDS. https://documentation-snds.health-data-hub.fr/fiches/cartographie_pathologies.html#presentation (accessed 30 Nov 2021).
9 Bezin J, Girodet P-O, Rambelomanana S, et al. Choice of ICD-10 codes for the identification of acute coronary syndrome in the French hospitalization database. Fundam Clin Pharmacol 2015;29:586–91. doi:10.1111/fcp.12143

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Un médicament passe par 3 phases de développement clinique avant de pouvoir obtenir une autorisation de mise sur le marché. Ces études cliniques renseignent sur l’efficacité (surtout) et le risque (moins) du médicament. Les patients recrutés sont très sélectionnés, et il est difficile d’extrapoler les résultats à tous les patients qui seront effectivement traités avec ce médicament. De plus, le suivi est souvent limité à quelques mois/années, et les effectifs restent (relativement) réduits, eu égard au nombre de personnes qui va être traité une fois que le médicament sera sur le marché. Il est donc essentiel de pouvoir évaluer le médicament après son autorisation de mise sur le marché, en condition réelle d’utilisation.

Pour cela, deux approches complémentaires :

• La pharmacovigilance, qui analyse et expertise les déclarations d’effets indésirables médicamenteux rapportés par les professionnels de santé et les patients ; son objectif est d’émettre et de caractériser des signaux de sécurité, sans pouvoir quantifier le risque (cf fiche Lecture Critique d'Article en Pharmacovigilance).
• La pharmaco-épidémiologie, dont le but est d’analyser et quantifier l’efficacité, le risque et l’utilisation des médicaments dans la population.

Une fois mis sur le marché, les médicaments sont surveillés par des études observationnelles qui fournissent des données en condition réelle d’utilisation. Ces dernières sont naturellement absentes des études cliniques ayant permis leur commercialisation (on parle aussi d’études post-AMM, Autorisation de mise sur le marché) : Qui et combien de personnes ont recours au médicament évalué ? Comment et par qui est-il prescrit ? Quels sont les bénéfices et les risques associés à son usage ? Quel est son impact général sur la santé populationnelle ?

Exemple sur l’utilisation en vie réelle : Conditions de prescription et délivrance de l’acitrétine chez les femmes en âge de procréer [1].

Exemple de risque médicamenteux en vie réelle : Risque de malabsorption intestinale sévère sous olmesartan, comparativement aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion et aux autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II [2].

Exemple d’efficacité du médicament en vie réelle : Efficacité d’un traitement anticoagulant oral direct sur la survenue d’évènement cardiovasculaire grave dans l’année suivant l’instauration, en comparaison à un traitement anticoagulant par antivitamine K [3].

Un essai clinique d’un candidat médicament doit reposer sur des données expérimentales chez l’animal et des données mécanistiques pour être réalisé. De la même façon, une étude de pharmaco-épidémiologie doit reposer sur un rationnel pharmacologique et exposer des arguments scientifiques solides, qui permettront de formuler la question de recherche et de créer une méthodologie adaptée (type d’étude, choix des populations, etc.).

Dictionnaire

« risque » et « sécurité » du médicament sont synonymes.

L’efficacité en conditions réelles d’utilisation s’appelle également l’effectivité.

Références

1 Raguideau F, Mezzarobba M, Zureik M, et al. Compliance with pregnancy prevention plan recommendations in 8672 French women of childbearing potential exposed to acitretin. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:526–33. doi:10.1002/pds.3763
2 Basson M, Mezzarobba M, Weill A, et al. Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut 2016;65:1664–9. doi:10.1136/gutjnl-2015-309690
3 Blin P, Dureau-Pournin C, Bénichou J, et al. Comparative Real-Life Effectiveness and Safety of Dabigatran or Rivaroxaban vs. Vitamin K Antagonists: A High-Dimensional Propensity Score Matched New Users Cohort Study in the French National Healthcare Data System SNDS. Am J Cardiovasc Drugs Drugs Devices Interv 2020;20:81–103. doi:10.1007/s40256-019-00359-z

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