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Lecture critique d’article en pharmacovigilance

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Points clés

  • Une base de pharmacovigilance ne contient que des cas d’évènements indésirables (aucun sujet indemne)
  • L’analyse de disproportionalité permet de générer un signal de sécurité

Les bases de pharmacovigilance

Dédiées à l’évaluation des cas d’évènements indésirables des médicaments (spontanément déclarés par les professionnels de santé et les patients) et à la genèse de signaux de pharmacovigilance (détection d’un nouvel effet indésirable potentiel non rapporté jusqu’à présent d’après les études pré-cliniques et cliniques), ces bases compilent de façon anonyme des données démographiques, cliniques et paracliniques de patients exposés à un médicament et ayant présenté un évènement indésirable. [15]

En France, chaque cas d’évènement indésirable est individuellement analysé via une expertise pharmacologique. Il est ensuite enregistré dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance et transmis à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM). À un échelon supérieur, la base européenne de pharmacovigilance, Eudravigilance®, contient les cas d’évènements indésirables en lien avec les médicaments ayant une AMM européenne (excluant donc les cas survenant sous des spécialités uniquement commercialisées dans un pays avec une AMM nationale) et rapportés aux Agences Nationales de santé de chaque pays de l’Union Européenne. La base internationale de pharmacovigilance, VigiBase®, contient quant à elle les cas de l’ensemble des pays ayant des systèmes d’enregistrement des cas d’évènements indésirable (excluant alors les pays n’ayant pas de système de pharmacovigilance).

Les principales limites de ces bases sont :

  • des informations parcellaires contenues dans chaque observation avec parfois peu voire pas d’information concernant le contexte clinique, les antécédents, etc. ;
  • une non-exhaustivité des cas d’évènements indésirables (sous-notification : les professionnels de santé ne déclarent pas tout) ;
  • un possible effet « centre » : cela peut recouvrir les habitudes de prescripteurs de davantage déclarer des effets indésirables dans un centre / région / pays plutôt que dans un autre, ou encore des prises en charges locales spécifiques pouvant conduire à la survenue d’effets indésirables non observés dans d’autres centres ne réalisant pas ce type de prises en charge ;
  • une fluctuation des déclarations pouvant être en lien avec un scandale ou une crise sanitaire et une médiatisation +/- importante (ex. changement de formulation du Levothyrox®, pilules de 3ème et 4ème génération, vaccination anti-Covid, etc.).

Analyse de disproportionnalité (ou étude cas/non-cas)

Il y a donc, en base de pharmacovigilance, divers évènements survenus sous divers médicaments. On peut calculer pour chaque paire « évènement-médicament » un nombre de cas attendus, dans l’hypothèse où il n’y aurait aucun lien entre les deux. La disproportionnalité survient quand le nombre de cas observé excède le nombre de cas attendus. C’est ce qu’on appelle l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
Il s’agit d’une méthode permettant de générer un « signal de sécurité », et de poser l’hypothèse qu’il existe une potentielle association entre le médicament et l’évènement. Il faut secondairement réaliser une étude dédiée pour évaluer si cette association existe réellement ou non. En effet, sur-déclaration n’implique pas toujours surrisque, à cause des biais potentiels de l’analyse (voir paragraphe biais). Attention, on ne peut pas calculer l’incidence d’un évènement à l’aide d’une base de pharmacovigilance, à cause de la sous-notification.

Variables

Essentiellement les médicaments et les évènements. On peut décrire aussi le sexe, l’âge, le délai de survenue, le devenir des patients (résolution de l’effet, séquelle, décès), et le fait que le cas soit grave ou pas (au sens de la pharmacovigilance : décès, mise en jeu du pronostic vital, survenue probable d’un déficit fonctionnel permanent y compris une anomalie ou malformation congénitale, hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, toute autre situation jugée grave par le clinicien).

Biais

L’étudiant·e est invité·e à consulter les fiches de biais en pharmaco-épidémiologie, concernant les biais protopathique et d’indication.

Biais de notoriété

Le biais de notoriété survient lorsque les cas ont une plus forte probabilité d’être signalés s’ils sont exposés à un facteur perçu comme pouvant être la cause de l’événement étudié.

Exemple : Vous souhaitez étudier le risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients déments sous rispéridone. La mise en garde des autorités sanitaires pourrait influencer la notification des cas, aboutissant à une surestimation du signal de sécurité d’AVC sous rispéridone.

  • Comment limiter ce type de biais ? Recueil des cas le plus exhaustif possible. Analyser un médicament sur une période antérieure à une alerte sanitaire le concernant.

Biais de compétition

Le biais de compétition survient lorsqu’un effet très fréquent avec un médicament, masque les effets plus rares sous ce médicament, en augmentant le nombre de cas attendus.

Exemple : les hémorragies sous anticoagulant rendent plus difficile la détection d’un autre effet indésirable lié aux anticoagulants

  • Comment limiter ce type de biais ? Exclusion de cas portant sur les médicaments et les effets très fréquemment rapportés

Sous-déclaration

La sous-déclaration n’est pas en soi un biais de l’analyse de disproportionnalité car le but de la pharmacovigilance n’est pas d’être exhaustif et n’a pas vocation à déterminer des incidences. Il s’agit d’une faiblesse générale de ce type d’étude.

Outils statistiques

C’est l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
On s’intéresse à des notifications d’évènements indésirables et non pas à des patients directement. On cherche à évaluer une sur-notification entre un médicament et un évènement donné (une paire médicament-évènement), comparativement aux autres paires médicaments-évènements. Il existe plusieurs indices statistiques, les agences du médicament n’utilisent pas toutes le même. Les indices les plus utilisés sont le Reporting Odds-Ratio et l’Information Component.

Le Reporting Odds-Ratio (ROR)

Son calcul est identique à celui d’un Odds-Ratio mais attention, son interprétation est différente. En cas de ROR élevé (c’est-à-dire >1) pour une paire effet-médicament, on dit que l’effet est anormalement rapporté avec le médicament (on ne parle pas de surrisque). Pour savoir si l’association est significative, on regarde les bornes de l’intervalle de confiance (si borne inférieure >1, association significative). On ne dit pas que l’évènement est associé à la prise du médicament (conclusion qui serait valide dans une cohorte classique). On ne parle surtout pas de causalité entre la prise du médicament et l’effet.

L’information component (IC)

Il s’agit d’une variante statistique du ROR, se calculant avec les mêmes effectifs. Il est moins souvent positif que le ROR, par un artifice de calcul. Il s’agit d’une mesure utilisée dans la base mondiale de pharmacovigilance VigiBase®, gérée par l’OMS. Il s’interprète par rapport à 0, et non par rapport à 1 comme un Odds-Ratio. Comme pour le ROR, on parle d’effet anormalement rapporté et pas de surrisque.

Exemple : Admettons que le risque d’hépatite sous paracétamol ne soit pas connu. Dans la base mondiale de pharmacovigilance, le ROR des hépatites sous paracétamol est de 4,1 (il est > 1) et l’IC est à 1,9 (il est > 0), il y a donc un excès de rapports d’hépatites sous paracétamol, ce qui constitue un signal de sécurité (si la mesure est statistiquement significative). Il faudrait alors réaliser une étude de pharmaco-épidémiologie pour vérifier ce signal et le quantifier.

Références

15 Faillie J-L. [Case-non case studies: Principles, methods, bias and interpretation]. Therapie 2018;73:247–55. doi:10.1016/j.therap.2017.08.006

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