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Les bases de pharmacovigilance

Dédiées à l’évaluation des cas d’évènements indésirables des médicaments (spontanément déclarés par les professionnels de santé et les patients) et à la genèse de signaux de pharmacovigilance (détection d’un nouvel effet indésirable potentiel non rapporté jusqu’à présent d’après les études pré-cliniques et cliniques), ces bases compilent de façon anonyme des données démographiques, cliniques et paracliniques de patients exposés à un médicament et ayant présenté un évènement indésirable. [15]

En France, chaque cas d’évènement indésirable est individuellement analysé via une expertise pharmacologique. Il est ensuite enregistré dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance et transmis à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM). À un échelon supérieur, la base européenne de pharmacovigilance, Eudravigilance®, contient les cas d’évènements indésirables en lien avec les médicaments ayant une AMM européenne (excluant donc les cas survenant sous des spécialités uniquement commercialisées dans un pays avec une AMM nationale) et rapportés aux Agences Nationales de santé de chaque pays de l’Union Européenne. La base internationale de pharmacovigilance, VigiBase®, contient quant à elle les cas de l’ensemble des pays ayant des systèmes d’enregistrement des cas d’évènements indésirable (excluant alors les pays n’ayant pas de système de pharmacovigilance).

Les principales limites de ces bases sont :

• des informations parcellaires contenues dans chaque observation avec parfois peu voire pas d’information concernant le contexte clinique, les antécédents, etc. ;
• une non-exhaustivité des cas d’évènements indésirables (sous-notification : les professionnels de santé ne déclarent pas tout) ;
• un possible effet « centre » : cela peut recouvrir les habitudes de prescripteurs de davantage déclarer des effets indésirables dans un centre / région / pays plutôt que dans un autre, ou encore des prises en charges locales spécifiques pouvant conduire à la survenue d’effets indésirables non observés dans d’autres centres ne réalisant pas ce type de prises en charge ;
• une fluctuation des déclarations pouvant être en lien avec un scandale ou une crise sanitaire et une médiatisation +/- importante (ex. changement de formulation du Levothyrox®, pilules de 3ème et 4ème génération, vaccination anti-Covid, etc.).

Analyse de disproportionnalité (ou étude cas/non-cas)

Il y a donc, en base de pharmacovigilance, divers évènements survenus sous divers médicaments. On peut calculer pour chaque paire « évènement-médicament » un nombre de cas attendus, dans l’hypothèse où il n’y aurait aucun lien entre les deux. La disproportionnalité survient quand le nombre de cas observé excède le nombre de cas attendus. C’est ce qu’on appelle l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
Il s’agit d’une méthode permettant de générer un « signal de sécurité », et de poser l’hypothèse qu’il existe une potentielle association entre le médicament et l’évènement. Il faut secondairement réaliser une étude dédiée pour évaluer si cette association existe réellement ou non. En effet, sur-déclaration n’implique pas toujours surrisque, à cause des biais potentiels de l’analyse (voir paragraphe biais). Attention, on ne peut pas calculer l’incidence d’un évènement à l’aide d’une base de pharmacovigilance, à cause de la sous-notification.

Variables

Essentiellement les médicaments et les évènements. On peut décrire aussi le sexe, l’âge, le délai de survenue, le devenir des patients (résolution de l’effet, séquelle, décès), et le fait que le cas soit grave ou pas (au sens de la pharmacovigilance : décès, mise en jeu du pronostic vital, survenue probable d’un déficit fonctionnel permanent y compris une anomalie ou malformation congénitale, hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, toute autre situation jugée grave par le clinicien).

Biais

L’étudiant·e est invité·e à consulter les fiches de biais en pharmaco-épidémiologie, concernant les biais protopathique et d’indication.

Biais de notoriété

Le biais de notoriété survient lorsque les cas ont une plus forte probabilité d’être signalés s’ils sont exposés à un facteur perçu comme pouvant être la cause de l’événement étudié.

Exemple : Vous souhaitez étudier le risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients déments sous rispéridone. La mise en garde des autorités sanitaires pourrait influencer la notification des cas, aboutissant à une surestimation du signal de sécurité d’AVC sous rispéridone.

• Comment limiter ce type de biais ? Recueil des cas le plus exhaustif possible. Analyser un médicament sur une période antérieure à une alerte sanitaire le concernant.

Biais de compétition

Le biais de compétition survient lorsqu’un effet très fréquent avec un médicament, masque les effets plus rares sous ce médicament, en augmentant le nombre de cas attendus.

Exemple : les hémorragies sous anticoagulant rendent plus difficile la détection d’un autre effet indésirable lié aux anticoagulants

• Comment limiter ce type de biais ? Exclusion de cas portant sur les médicaments et les effets très fréquemment rapportés

Sous-déclaration

La sous-déclaration n’est pas en soi un biais de l’analyse de disproportionnalité car le but de la pharmacovigilance n’est pas d’être exhaustif et n’a pas vocation à déterminer des incidences. Il s’agit d’une faiblesse générale de ce type d’étude.

Outils statistiques

C’est l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
On s’intéresse à des notifications d’évènements indésirables et non pas à des patients directement. On cherche à évaluer une sur-notification entre un médicament et un évènement donné (une paire médicament-évènement), comparativement aux autres paires médicaments-évènements. Il existe plusieurs indices statistiques, les agences du médicament n’utilisent pas toutes le même. Les indices les plus utilisés sont le Reporting Odds-Ratio et l’Information Component.

Le Reporting Odds-Ratio (ROR)

Son calcul est identique à celui d’un Odds-Ratio mais attention, son interprétation est différente. En cas de ROR élevé (c’est-à-dire >1) pour une paire effet-médicament, on dit que l’effet est anormalement rapporté avec le médicament (on ne parle pas de surrisque). Pour savoir si l’association est significative, on regarde les bornes de l’intervalle de confiance (si borne inférieure >1, association significative). On ne dit pas que l’évènement est associé à la prise du médicament (conclusion qui serait valide dans une cohorte classique). On ne parle surtout pas de causalité entre la prise du médicament et l’effet.

L’information component (IC)

Il s’agit d’une variante statistique du ROR, se calculant avec les mêmes effectifs. Il est moins souvent positif que le ROR, par un artifice de calcul. Il s’agit d’une mesure utilisée dans la base mondiale de pharmacovigilance VigiBase®, gérée par l’OMS. Il s’interprète par rapport à 0, et non par rapport à 1 comme un Odds-Ratio. Comme pour le ROR, on parle d’effet anormalement rapporté et pas de surrisque.

Exemple : Admettons que le risque d’hépatite sous paracétamol ne soit pas connu. Dans la base mondiale de pharmacovigilance, le ROR des hépatites sous paracétamol est de 4,1 (il est > 1) et l’IC est à 1,9 (il est > 0), il y a donc un excès de rapports d’hépatites sous paracétamol, ce qui constitue un signal de sécurité (si la mesure est statistiquement significative). Il faudrait alors réaliser une étude de pharmaco-épidémiologie pour vérifier ce signal et le quantifier.

Références

15 Faillie J-L. [Case-non case studies: Principles, methods, bias and interpretation]. Therapie 2018;73:247–55. doi:10.1016/j.therap.2017.08.006

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Approche descriptive vs étiologique

Descriptive = non-comparative, connaitre les caractéristiques des sujets exposés au médicament.
Permet de connaitre les modalités d’utilisation des médicaments en « vraie vie » : quelle fréquence d’utilisation ? Pour quelles pathologies (et s’agit-il bien des pathologies pour lesquelles le médicament est autorisé ?). À la lumière de cette utilisation, peut-on estimer que le médicament est utilisé dans une situation où son bénéfice est supérieur à son risque ?

Exemple : à l’aide de bases de données de remboursement, la consommation d’antibiotiques à haut risque de résistance a été étudiée région par région en France et a permis d’identifier des régions avec une plus forte consommation [13].

Étiologique = comparative, étudier l’association entre un médicament et un effet (bénéfique ou indésirable). Limite principale = existence de facteurs de confusion ++

Exemple : une étude cas-témoin a été menée pour évaluer si les bétabloquants protégeaient d’un premier infarctus du myocarde, chez les patients hypertendus. Les cas (patients hypertendus ayant présenté un infarctus) prenaient moins souvent de bétabloquants que les témoins (patients hypertendus sans infarctus) [14].

Contrôler les biais : les modèles statistiques

Il existe plusieurs méthodes pour contrôler l’influence des facteurs de confusion.

Analyse multivariée (ou ajustée)

L’analyse multivariée répond à la question : « Toutes choses égales par ailleurs, existe-t-il un lien entre une exposition (par exemple la prise d’un médicament) et un critère de jugement (ex. survenue d’un effet indésirable) ? »

Attention à bien interpréter « Toutes choses égales » comme « Pour toutes les variables disponibles dans la source et intégrées au modèle égales ». Si vous n’avez pas l’information sur un facteur de confusion (soit c’est un facteur inconnu, soit vous ne disposez pas d’une mesure de ce facteur dans votre source de données), votre analyse multivariée ne corrige pas le biais inhérent à ce facteur et votre estimation sera erronée.

Le score de propension (propensity score)

Méthode statistique la plus efficace pour minimiser l’influence des facteurs de confusion (par rapport à l’analyse multivariée) et pour limiter les biais de sélection. Repose sur la probabilité prédite (la propension) qu’un sujet reçoive le traitement d’intérêt prenant en compte ses caractéristiques de base. On parle de pseudo-randomisation, c’est comme si la probabilité de recevoir le médicament dans notre étude observationnelle était établie à 50%.
Plusieurs moyens de s’en servir : ajustement, appariement individuel.

Références

13 Casaurancq M-C, Campaigno EP de, Rueter M, et al. Consommation ambulatoire des antibiotiques à risque de résistances bactériennes en 2014 en France. Therapies 2017;72:593–604. doi:10.1016/j.therap.2017.03.002
14 Psaty BM, Koepsell TD, LoGerfo JP, et al. β-Blockers and Primary Prevention of Coronary Heart Disease in Patients With High Blood Pressure. JAMA 1989;261:2087–94. doi:10.1001/jama.1989.03420140089033

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Un biais de confusion (ou biais d’interprétation, ou biais d’analyse) est un paramètre lié à la fois à l’exposition et à l’événement étudiés et responsable de tout ou partie de leur association en (pharmaco-)épidémiologie.

Pour identifier si un facteur externe est un facteur de confusion, il faut vérifier 3 conditions :

1. Association entre l’exposition et le tiers facteur
2. Relation causale entre le tiers facteur et la maladie
3. Le tiers facteur ne doit pas être sur le chemin causal exposition/événement. [10]

Biais d’indication

Le biais d’indication survient lorsque le médicament est prescrit chez des patients à risque plus faible ou plus élevé de présenter l’événement, ou plus ou moins susceptibles de recevoir un médicament.

Exemple : Metformine vs. Sulfonylurées et risque d’infarctus du myocarde (IDM) : on observe un surrisque d’IDM pour la metformine. En fait, la metformine est indiquée chez les diabétiques obèses et ce n’est pas le cas des sulfonylurées. L’obésité est un facteur de risque d’IDM. Il y a confusion par l’indication (obésité) pour le risque d’IDM.

• Comment limiter ce type de biais ? Appariement/ajustement sur des facteurs de confusion, utilisation d’un score de propension (études de cohorte), ou d’un score de risque de maladie (études cas-témoins), afin d’équilibrer les groupes en fonction de plusieurs variables explicatives. Regarder les précautions d’emploi de chaque médicament et exclure les patients ne pouvant pas recevoir l’un des médicaments. Prendre un groupe contrôle avec une probabilité identique de présenter l’évènement, en dehors du facteur étudié (pas toujours possible).

Biais des risques compétitifs (survie)

On parle de risques compétitifs lorsque la survenue d’un événement modifie la probabilité d’observer l’événement d’intérêt.

Exemple : Dans les études de survie en cancérologie, le décès peut se produire avant d’observer la rechute de la maladie.

• Comment limiter ce type de biais ? Utilisation de modèles statistiques adaptés, prenant en compte les risques compétitifs (modèle de Fine et Gray, par exemple).

Pour aller plus loin, le biais de temps immortel

Le biais de temps immortel survient principalement dans les études de cohorte lorsqu’une période de temps immortel est imposée dans le schéma de l’étude. La période de temps immortel correspond à la période survenant entre la date de début de suivi et la date de début d’exposition durant laquelle l’événement ne peut pas survenir. Les patients doivent obligatoirement survivre jusqu’à ce que les critères définissant l’exposition soient remplis, provoquant ainsi un avantage de survie. [11]

Exemple : Une étude montrait une réduction de la mortalité de l’infection à COVID-19 avec l’hydroxychloroquine seule ou en association à l’azithromycine en comparaison à l’absence de traitement. Tous les patients hospitalisés pour une infection à COVID-19 étaient inclus dans l’étude. Mais, dans cette étude, on retrouve une période de temps immortel d’en moyenne une journée entre le début du suivi et l’exposition à l’hydroxychloroquine. Les patients « exposés » doivent avoir survécu à cette période pour être inclus dans le groupe « exposés ». [12]

• Comment limiter ce type de biais ? Utiliser un modèle statistique où l’exposition est considérée comme une variable dépendante du temps, utiliser une approche de type cas-témoins nichée dans une cohorte avec appariement des cas et des témoins sur la durée de suivi.

Références

10 ENCePP Home Page. https://www.encepp.eu/standards_and_guidances/methodologicalGuide.shtml (accessed 11 Mar 2022).
11 Faillie J-L, Suissa S. Le biais de temps immortel dans les études pharmacoépidémiologiques : définition, solutions et exemples. Therapies 2015;70:259–63. doi:10.2515/therapie/2014207
12 Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis 2020;97:396–403. doi:10.1016/j.ijid.2020.06.099

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Le biais de classement (ou biais de mesure) est secondaire à une erreur systématique dans la mesure de l'exposition (dans une enquête cas-témoins) ou dans la détermination de la maladie (dans une étude de cohorte). Il en résulte un mauvais classement des sujets en exposés ou non exposés et en malades ou non malades. Le biais de classement peut être non-différentiel, c’est-à-dire que l’erreur de mesure ne diffère pas entre les groupes (ex. tensiomètre mal étalonné), ou différentiel, c’est-à-dire que l'erreur de mesure sur l'exposition est différente entre les cas et les témoins, ou les méthodes diagnostiques sont différentes entre les sujets exposés et les sujets non exposés.

Biais de mémorisation

Le biais de mémorisation survient lorsque les sujets ont une propension à se souvenir de l’événement ou de l’exposition différente (et souvent plus importante) dans un groupe plutôt qu’un autre.

Exemple : Dans une étude évaluant le risque tératogène d’un médicament, les mères d’enfants nés avec une malformation congénitale auront plus tendance à se rappeler l’historique des prises médicamenteuses pendant la grossesse que les mères d’enfants nés en bonne santé.

• Comment limiter ce type de biais ? Utilisation de plusieurs sources de données (interrogatoire, dossiers médicaux), ou des sources exhaustives objectives (bases de données médico-administrative).

Biais de détection

Le biais de détection survient lorsque la procédure d’identification ou la classification de l’événement (biais d’évaluation) ou de l’exposition étudiée (biais de suivi) est différente entre les groupes de comparaison.

Exemple n°1 : On s’intéresse au risque de cancer du sein sous Traitement Hormonal Substitutif (THS). Les patientes sous THS pourraient être suivies de façon plus rapprochée que les non-exposées, aboutissant à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, et donc à une surestimation du risque de cancer sous THS.

• Comment limiter ce type de biais ? Groupe comparateur avec la même probabilité d’être dépisté, événements d’intérêt diagnostiqués de façon identique entre les 2 groupes de comparaison.

Exemple n°2 : Dans les études cas-témoins, l’enquêteur peut interroger de façon plus précise ou plus insistante les cas que les témoins (ce type de biais de détection est aussi appelé « biais lié à l’enquêteur »).

• Comment limiter ce type de biais ? Enquêteur en aveugle de l’hypothèse de l’étude, outils standardisés de recueil de l’information.

Biais protopathique

Une distorsion de l’estimation peut survenir lorsque le médicament est débuté, arrêté ou modifié après les premières manifestations de l’événement, mais avant le diagnostic de la maladie.

Exemple : Patient qui consulte pour épigastralgie, et auquel on prescrit un inhibiteur de la pompe à proton. Finalement, le patient présente une pancréatite, dont l'épigastralgie était un symptôme prodromal. L'inhibiteur de la pompe à proton est accusé à tort d’avoir entraîné la pancréatite.

• Comment limiter ce type de biais ? Importance de la séquence chronologique dans la mesure de l'exposition : elle doit précéder l’effet pour être prise en compte.

Pour aller plus loin

Plus généralement, les biais de classement non-différentiels sont moins problématiques dans les études de pharmaco-épidémiologie car ils vont avoir tendance à favoriser l’hypothèse nulle. Si une différence statistiquement significative est observée malgré un biais non-différentiel, on pourra être confiant sur le fait que le risque est potentiellement présent, mais sous-estimé de sa valeur réelle. Au contraire, lorsqu’un biais de classement différentiel est présent, il est parfois difficile de savoir dans quel sens il va influencer votre estimateur et il ne sera donc pas possible de tirer des conclusions des résultats observés.

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