*Antidiabétiques : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Le diabète est un problème émergeant de santé publique. Au côté du diabète insulinopénique de type 1 dont l’incidence est stable, le diabète de type 2 présente une croissance exponentielle. L’hyperglycémie est dangereuse pour elle même à court terme (polyurie, cétose, toxicité directe pour le néphron et les artérioles), mais aussi à long terme en provoquant des lésions micro-angiopathiques et favorisant les lésions d’athérosclérose qui réduisent la durée de vie des patients.

Les approches pharmacologiques du traitement du diabète de type 2 viennent en complément des mesures hygiénodiététiques et ont pour but :

  1. de pallier la carence insulinique par apport d’insuline exogène actuellement uniquement par voie parentérale
  2. de favoriser l’utilisation de l’insuline endogène en cas de carence relative, soit au travers d’une augmentation de la sécrétion endogène (sulfamides hypoglycémiants, "glinides"), soit au travers d’une augmentation de l’utilisation périphérique du glucose (biguanides)
  3. de limiter la quantité de glucose absorbé (inhibiteurs de l’alpha-glucosidase)
  4. d'augmenter l'excrétion urinaire de glucose (inhibiteurs de SGLT2)

Les objectifs à court terme sont de maintenir la glycémie à un niveau normal pour éviter la glycosurie et la cétose.

A moyen et long terme, l’objectif du traitement est de maintenir un équilibre glycémique optimal (surveillé avec le dosage de l’hémoglobine glyquée, Hb1Ac) grâce aux médicaments anti-diabétiques, et de prévenir les complications chroniques grâce au traitement des comorbidités associées (hypertension artérielle, dyslipidémie, sevrage tabagique, surpoids, sédentarité).

Dans le diabète de type 1, le traitement est d'emblée l'insuline

Dans le diabète de type 2, le traitement consiste à la mise en oeuvre de mesures hygiéno-diététiques et d'un traitement pharmacologique avec des antidiabétiques oraux. La stratégie thérapeutique de première intention consiste en une monothérapue par metformine (ou sulfamides en cas de contre-indication/intolérance), puis si besoin des bithérapies voire trithérapies peuvent être proposées. Après échec d'une polythérapie orale, le recours à l'insuline sera alors nécessaire.

La place des inhibiteurs de réabsoption tubulaire de glucose (SGLT2) et des agonistes de GLP1 reste à préciser suite à la publication de grands essais cliniques montrant que l'empagliflozine réduit la mortalité toutes causes confondues chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire et que des agonistes de GLP1 diminuent la mortalité cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire.

Item(s) ECN

245. Diabète sucré de types 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte. Complications
326. Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant.

Rappel physiopathologique

Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique, mise en évidence par au moins deux glycémies à jeun >7 mmol/l (>1,26g/l). Cette hyperglycémie résulte d’une carence en insuline, principale hormone hypoglycémiante, deux mécanismes pouvant alors être impliqués :
Par destruction des cellules bêta pancréatiques qui n’assurent plus la sécrétion insulinique (diabète de type 1)

Par carence relative chez des patients résistants à l’insuline et chez qui une hypersécrétion compensatrice est nécessaire et non assurée (diabète de type 2). La pathogenèse du diabète de type 2 peut alors être séparée en deux étapes successives (cf. figure ci-dessous) :

  1. Dans un premier temps il existe une résistance des tissus cibles à l’insuline. Il en résulte une hypersécrétion d’insuline par le pancréas, hypersécrétion qui permet de compenser l’insulinorésistance et de maintenir des glycémies normales
  2. S’installe ensuite, chez certains patients, un épuisement pancréatique avec une perte de capacité des cellules bêta pancréatiques d’assurer une insulinémie suffisante pour compenser l’insulinoresistance. Cette insulinopénie relative aboutit à une hyperglycémie et un diabète.

 

Médicaments existants

Le type de traitement hypoglycémiant adapté dépend alors du type de physiopathologie :

Diabète de type 1: substitution en insuline d'emblée, la carence en insuline étant au premier plan.

Diabète de type 2:

  1. dans un premier temps (insulino résistance), c'est les biguanides (metformine) qu'il faut employer.
  2. Quand la metformine seule ne permet plus le contrôle du diabète, on associe à la metfomine d'autres antidiabétiques oraux (sulfamides hypoglycéminants, "glinides", inhibiteurs de l'absortion intestinale du glucose, inhibiteurs de DPP4, analogues de GLP1, inhibiteurs de réabsorption tubulaire du glucose).
  3. quand la bi ou tri thérapie orale est insuffisante, le recours à l'insuline devient nécessaire, cette dernière pouvant encore être associée à la metformine ou un autre hypoglycémiant oral.

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Mécanismes d’action des différentes molécules

Insulines agoniste récepteur de l'insuline
biguanides activation AMPK hépatique (mécanisme non complètement élucidé)
Sulfamides hypoglycémiants fixation sur la proteine SUR1 du canal potassique des cellules beta pancréatiques
glinides fixation sur la proteine SUR1 du canal potassique des cellules beta pancréatiques
inhibiteurs des alpha-glucosidase intestinales retard de l'absorption intestinale du glucose
incrétinomimétiques - agoniste du récepteur au GLP1 fixation sur les récepteurs au GLP1 au niveau pancréatique et central
incrétinomimétiques - inhibiteurs de la DPP4 inhibition de la dégradation des incrétines
inhibiteur SGLT2 inhibition de la réabsorption tubulaire du glucose

 

Effets utiles en clinique

1) Baisse de la glycémie et de l'HbA1c: toutes les classes pharmacologiques 

2) Réduction des événements microvasculaires: insulines, biguanides (metformine), sulfamides hypoglycémiants

3) Réduction des événements macrovasculaires: insulines, biguanides (metformine), agoniste du récepteur au GLP1

4) allongement de la survie: insulines, biguanides (metformine), inhibiteur SGLT2 (empagliflozine)

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour les situations aigues, hyperglycémie, coma hyperosmolaire, acidocétose, acidose lactique, diabète gestitionnel, seules les insulines sont indiquées

Modifications de poids

  • prise de poids: insuline, sulfamides hypoglycémiants
  • perte de poids: metformine, inhibiteurs SGLT2, agonistes du récepteur au GLP1

 

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

la metformine étant majoritairement éliminée par voie rénale, il convient de surveiller la fonction rénale pour réduire la dose ou arrêter le traitement. L'insuffisance rénale potentialise le risque d'acidose lactique parfois fatale.

Source de la variabilité de la réponse

insuffisance rénale 

insuffisance hépatique

interactions médicamenteuses

Situations à risque ou déconseillées

Les situations à risque d'hypoglycémie sont : les sujets agés, l'insuffisance rénale, le jeune, les efforts physiques non anticipés par une baisse de posologie des hypoglycémiants, l'utilisations de médicaments hypoglycéminants (notament l'insuline alorss que la metformine n'entraine pas d'hypoglycémie).

Insuffisance rénale chonique: Seule l'insuline peut être employée quelque soit la réduction de la fonction rénale y compris l'hémodialyse.

Adaptation des antidiabétiques à la réduction du débit de filtration glomérulaire:

 Insulines  peuvent être utilisées quelque soit le degré d'IR
 biguanides (metformine)

 dose maximale jusqu'à 60 ml/min

ne pas dépasser 1000 mg/j entre 30 et 60 ml/min

contre indiquée quand DFG < 30 ml/min

 sulfamides hypoglycémiants

réduction de dose entre 30 et 60 ml/min

contre indiqués quand DFG < 30 ml/min

 glinides (répaglinide)  

réduction de dose entre 15 et 30 ml/min

contre indiquée quand DFG < 15 ml/min

 inhibiteurs de DPP4   non indiqués si DFG < 30 ml/min
agonites du récepteur au GLP1   non indiqués si DFG < 30 ml/min
 inhibiteur d'alpha-glucosidases  contre indiqués si DFG < 25 ml/min
 inhibiteur de SGLT2  non indiqués si DFG < 45 ml/min

 

Risque d'acidose lactique avec la metformine:

  • Attention dans les situations d’anoxie ou hypoxie tissulaire, en particulier le sepsis pour les biguanides.
  • Attention en cas d'anesthésie générale situation à risque d'insuffisance rénale aigue et d'hypoxie tissulaire, choc, arrêter avant l'intervention les biguanides.

Précautions d’emploi

Il faut principalement éduquer le patient au risque d’hypoglycémie, et aux moyens de les éviter avec en particulier la nécessité d’avoir une alimentation régulière.

En cas d’hypoglycémie :

  • 1) resucrer le patient

trouver la cause de l’hypoglycémie afin d’éviter un nouvel épisode.

  • 2) adapter les doses en particulier des médicaments les plus hypoglycémiants (insuline, sulfamides hypoglycémiants, repaglinide)

 

Effets indésirables

Hypoglycémie : surtout pour l 'insuline, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides
Acidose lactique : biguanides

Surveillance des effets

Pour les diabétiques de type 1 et 2 :

  • activité physique
  • régime diabétique
  • éviter le jeune
  • formation du diabétique à son autosurveillance; Nécessité absolue de la surveillance des glycémies digitales, de la glycosurie et cétonurie, pour l’adaptation des doses d’insuline et adaptation de traitements par antidiabétiques oraux.
  • surveillance régulière de l’hémoglobine glyqyée (HbA1c), fonction rénale, protéinurie, fond d’œil. Permet de juger de l’équilibre chronique du diabète.
  • surveillance du pied diabétique, prévention pédicure, de l'apparition de neuropathie
  • contrôle tensionnel strict (IEC, ARA2, autres), prise en charge de tous les facteurs de risque cardiovasculaires
  • prévention des hypoglycémie
  • adaptation de l'Hb1Ac à l'age et aux comorbidités (cf recommandations de la HAS)

Pour les diabétiques de type 2 : perte de poids +++

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  • Dernière modification: : Becquemont Laurent
  • 26 juillet 2018

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