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Inhibiteurs de DPP-4

Résumé de la fiche

Les incrétines, le GLP1 pour glucose-like peptide 1 et le GIP pour glucose dependent insulinotropic polypeptide sont des hormones intestinales agissant sur l'homéostasie glucidique à différents niveaux. Elles exercent d'une part des actions directes sur le pancréas, en augmentant l'insulinosécrétion et diminuant la sécrétion de glucagon (aboutissant à une baisse de la glycémie post prandiale) et ralentissent d'autre part la vidange gastrique et la prise alimentaire. 

Deux approches pharmacologiques ont été développées pour agir sur le système des incrétines : des agonistes du récepteur au GLP1 (ou analogues au GLP1) ou des inhibiteurs de dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), également appelés  « gliptines », la DPP-4 étant l'enzyme responsable de la dégradation des incrétines.

Les inhibiteurs de DPP-4 ou gliptines (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine) s'administrent par voie orale à raison d'une ou deux prises journalières, essentiellement en association avec d’autres antidiabétiques oraux. Ils diminuent la glycémie et l’HbA1c (environ -0,7%). Leur effet vis à vis de la réduction des complications micro ou macrovasculaires et sur la mortalité n'est pas démontré, certaines molécules ayant au mieux montré une neutralité sur la mortalité cardiovasculaire. Les effets indésirables sont rares, essentiellement des céphalées, sensations vertigineuses et nausées.

Item(s) ECN

247 (R2C): Diabète sucré de types 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte.
330 (R2C): Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les incrétines (GLP-1, glucagon like peptide et GIP, glucose dependent insulinotropic polypeptide) sont des hormones intestinales sécrétées par les cellules K duodénales pour le GIP et par les cellules L au niveau du jéjunum pour le GLP-1. Ces substances exercent leur action à différents niveaux :

Effets directs sur le pancréas : augmentation de l'insulinosécrétion gluco-dépendante  et réduction de la sécrétion de glucagon (entrainant donc une diminution de la glycémie post-prandiale)

Effets indépendants du pancréas : diminution de la prise alimentaire et ralentissement de la vidange gastrique par une action centrale (présence de récepteurs au GLP-1 dans le tronc cérébral et l’hypothalamus)

A l'état physiologique, ces incrétines sont très rapidement métabolisées (demi-vie de quelques minutes) par une enzyme ubiquitaire, la DPP-4 pour dipeptidyl peptidase 4.

Médicaments existants

Sitagliptine 50 à 100 mg/jour, existe en association fixe à la metformine

Vildagliptine 50 à 100 mg/jour, existe en association fixe à la metformine

Saxagliptine 2,5 à 5 mg/jour, existe en association fixe à la metformine

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les incrétinomimétiques agissent en augmentant l'insulinosécrétion (cf. figure ci-dessous) :

Les inhibiteurs de DPP-4 bloquent la dégradation des incrétines, augmentant ainsi leur demi-vie et durée d'action.

Vildagliptine et saxagliptine inhibent la DPP-4 en se fixant de manière covalente à celle-ci tandis que la sitagliptine est un inhibiteur compétitif.

Effets utiles en clinique

Diminution de la glycémie et de l'HbA1c.

A noter, compte-tenu de l'effet modeste sur l'HbA1c et de l'absence de bénéfice dans la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients à risque cardiovasculaire, le service médical rendu a été revu à la baisse en 2022 conduisant à une diminution du taux de remboursement de ces molécules.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Leur biodisponbilité par voie orale est élevée.

L'ensemble des composés de cette classe sont métabolisés au niveau hépatique (de manière plus ou moins importante en fonction des molécules) sauf la vildagliptine qui est exclusivement hydrolysée au niveau rénal.

Situations à risque ou déconseillées

La saxagliptine est contre-indiquée chez l'insuffisant rénal terminal.

Précautions d’emploi

Sitagliptine et vildagliptine peuvent être utilisées chez l'insuffisant rénal sévère et terminal à dose réduite.

Pas d'interactions médicamenteuses à risque.

Doute sur la sécurité d'emploi de la saxagliptine en cas d'insuffisance cardiaque.

Effets indésirables

Sensations vertigineuses, céphalées

Nausées, plus rarement diarrhée ou constipation

Elévation des enzymes hépatiques (vildagliptine), pancréatite (très rare)

Atteintes cutanées (pemphigoide bulleuse; fréquence indéterminée), myalgies, arthralgies, réactions d'hypersensibilité

Majoration du risque d'hypoglycémie en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides).

Surveillance des effets

- Souhaités
Surveillance de la glycémie et de l'HbA1c afin de vérifier le bon contrôle glycémique.

- Indésirables
Surveillance des enzymes hépatiques pour la vildagliptine.

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  • Dernière modification: : Anne-Lise LECOQ
  • 30 mai 2022