Risque des médicaments

Effets indésirables

Les points essentiels

Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue, due à l’utilisation d’un médicament à posologie habituelle ou résultant d’un mésusage du médicament.
Cette définition sous-entend qu’il existe un certain degré de relation causale (imputabilité) entre la prise du médicament et la survenue de l’effet. En l’absence de lien causal ou si ce dernier n’a pas été recherché, on parlera d’événement indésirable.

Un effet indésirable grave est un effet entraînant :
- le décès, 
- la mise en jeu du pronostic vital, 
- une hospitalisation (ou une prolongation d’hospitalisation), 
- une invalidité ou une incapacité significative, 
- des séquelles, 
- des malformations ou des anomalies congénitales (médicament pris par la mère avant ou pendant la grossesse).

Un effet indésirable sera dit non grave s’il ne répond à aucun des critères de gravité ci-dessus.

Un effet indésirable de type A  est un effet a priori lié à une des propriétés pharmacologiques connues du médicament. Il s’agit donc d’un effet assez fréquent, généralement connu dès les essais cliniques, donc avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le plus souvent non grave, l’effet attendu ne pose généralement pas de problèmes au niveau populationnel. De nombreux contre-exemples sont toutefois bien connus (exemples : amnésie sous benzodiazépines, hémorragies sous anticoagulants, etc.) qui posent de réels problèmes de santé publique.
Au plan réglementaire, un effet indésirable attendu est un effet indésirable mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit.

Un effet indésirable de type B est un effet a priori sans lien avec l’une des propriétés pharmacologiques connues du médicament. Il s’agit d’un effet rare, voire exceptionnel, qui n’a pratiquement aucune chance de survenir au cours des essais cliniques (et n’est donc pas pris en compte lors de l’AMM). C’est une des principales causes de retrait du marché des médicaments.
Au plan réglementaire, un effet indésirable inattendu est un effet dont la nature, la fréquence ou la gravité ne sont pas mentionnés dans la monographie du médicament (également appelée Résumé des Caractéristiques du Produit ou RCP).

La pharmacovigilance a pour objet la détection, l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments. Elle a pour but de mieux connaître le médicament, en particulier ses risques éventuels dans les conditions réelles d’utilisation. 
Les outils utilisés par la pharmacovigilance sont divers : 
. expérimentaux (reproduction d’un effet indésirable chez l’animal, sur des cellules, etc. pour comprendre le mécanisme), 
. cliniques (recueil de cas d’effets indésirables, étude clinique pour confirmer ou comprendre un risque particulier, etc.), 
. diagnostiques (imputabilité, pour évaluer l’existence d’un lien causal entre prise du médicament et survenue de l'effet indésirable)
. épidémiologiques (description et évaluation d'un risque, notamment incidence, facteurs de risques, etc.)
Le but est l’amélioration du rapport bénéfice/risque des médicaments : 
  - choisir le meilleur traitement pour un malade donné (échelon individuel)
  - maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les médecins d’un risque potentiel, etc (échelon populationnel).

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Mécanismes

Effets indésirables dus au médicament

  • toxicité par accumulation du médicament (aboutissant à un tableau proche de celui de l'intoxication aiguë), due à un rythme d’administration trop rapide du médicament par rapport à sa vitesse d’élimination, notamment chez l’insuffisant rénal et/ou le sujet âgé
  • toxicité cumulative : l’effet indésirable apparaît à partir d’une dose-seuil correspondant à la dose totale reçue (ex. : certains anticancéreux ; au-delà d’une dose totale reçue, il ne faut plus jamais prescrire le médicament).
  • thésaurismose : accumulation du médicament (ou ses métabolites), plus ou moins réversible, dans un tissu ou organe (exemple : tétracyclines et coloration jaune des dents chez l’enfant)
  • interactions médicamenteuses

Effets indésirables dus à la rencontre médicament-malade

Pharmacogénétique

Les polymorphismes génétiques enzymatiques ou des cibles du médicaments peuvent expliquer des variations interindividuelles pharmacocinétiques ou phamacodynamiques pouvant être à l’origine d’effets indésirables

Allergie

L’allergie fait généralement référence à l’anaphylaxie. Au cours d’une période de sensibilisation (traitement par le médicament), l’organisme fabrique des anticorps (IgE) dirigés contre le médicament. L’accident allergique va survenir, soit après une certaine durée de traitement (généralement une dizaine de jours), soit après un traitement antérieur bien supporté lors de la reprise du traitement, après un délai très variable (parfois plusieurs années).
Le délai d’apparition de l’accident anaphylactique est très court : en fin d’injection ou dans les minutes qui suivent l’administration d’un médicament par voie intraveineuse, dans les minutes ou heures qui suivent après administration par voie orale ou intramusculaire (généralement moins d’une heure).
Cliniquement, l’anaphylaxie peut s’exprimer par

  • une urticaire, avec une forme clinique plus grave, l’œdème de Quincke
  • un bronchospasme
  • un choc anaphylactique, toujours grave, parfois mortel malgré un traitement immédiat (adrénaline)

On appelle parfois (abusivement) allergie des effets cliniquement d’allure identique, sans pour autant relever d’un mécanisme médié par les IgE. Il s’agit alors d’effet anaphylactoïde : par exemple, libération d’histamine (pouvant induire une urticaire ou un bronchospasme).
Il est important de faire un bilan allergologique après un accident allergique. Ce bilan doit être fait à distance de l’accident (environ six semaines après). Il permet de préciser s’il s’agit d’une anaphylaxie vraie ; si plusieurs médicaments avaient été pris simultanément juste avant l’accident, il permet parfois d’identifier celui qui est en cause.
S’il s’agit d’anaphylaxie, le médicament en cause ne doit jamais être represcrit, un accident gravissime, voire fatal, étant possible. Dans les cas exceptionnels où le médicament est indispensable, la réintroduction doit être faite sous surveillance en milieu hospitalier.

PHARMACOVIGILANCE

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