Pharmacologie médicale: vue d'ensemble

• Signalisation cellulaire et notion du second messager

La réponse cellulaire à un signal extérieur dépend de la fixation du ligand au récepteur. Chaque signal agit de manière spécifique sur des cellules cibles (Figure 1). Cette spécificité d’action est due à la présence dans chaque cellule de récepteurs capables de reconnaître et de fixer ces signaux.

Pour des signaux dont la taille et la nature chimique ne permet pas la diffusion à travers la membrane plasmique, les récepteurs sont membranaires et possèdent des sites de liaison situés vers la face externe de la membrane. La fixation du ligand au récepteur induit un changement de conformation qui se propage, comme une onde, par son segment transmembranaire jusqu’à la partie intracellulaire où sera déclenchée une cascade de réactions aboutissant à la réponse cellulaire: c’est la signalisation cellulaire.

Figure 1 : Signal et réponse cellulaire

La transmission du signal et son expression à l’intérieur de la cellule (transduction) seront assurées par des molécules intermédiaires appelées seconds messagers (Figure 2).

Figure 2 : Signalisation cellulaire et second messager

Tableau 1

Les mécanismes de transduction assurent non seulement la transmission mais également l’amplification et la modulation du signal, ou encore l’intégration de plusieurs signaux distincts. Les signaux peuvent être des hormones, des neuromédiateurs, des toxines, des substances endogènes ou des médicaments.

Certains signaux lipophiles ou de petite taille diffusent à travers la membrane cellulaire et constituent leurs propres seconds messagers.

Le tableau 1 illustre les principaux seconds messagers impliqués dans la signalisation cellulaire.

Second messager (AMPc) et réponses cellulaires

- Au niveau de la cellule myocardique, la liaison d’un agoniste β-adrénergique à son récepteur spécifique (7 TM) provoque une stimulation de l’adénylate cyclase par l’intermédiaire d’une protéine G hétéro-trimérique (Gαβγ). L’augmentation de l’AMPc entraîne des phosphorylations actives de la protéine kinase A qui va moduler l’activité du canal calcique voltage-dépendent (VOC). L’augmentation de l’entrée du Ca2+ dans la cellule et son interaction avec les protéines contractiles sont à l’origine de la contraction myocardique (figure 1).

Figure 1 : Mécanisme de la contraction myocardique induite par l'augmentation de l'AMPc

- A l’inverse, au niveau du muscle lisse, l’agoniste β-adrénergique (ou toute substance) entraînant l’augmentation de l’AMPc va permettre une phosphorylation de « myosin light chain kinase » qui aura pour conséquence son inactivation. La phosphorylation de la myosine ne pourra plus se réaliser, rendant impossible l’interaction actine-myosine et expliquant ainsi la relaxation musculaire lisse .

Récepteurs couplés à la phospholipase C

Figure 2 : Récepteurs couplés à la phospholipase C et seconds messagers

- La liaison d’un agoniste (type angiotensine II ou thrombine) sur son récepteur à 7 TM active une phospholipase C (PLCβ ) via les protéines Gαβγ. La PLCβ hydrolyse un phospholipide membranaire, le phosphatidyl-inositol diphosphate (PIP2) en 2 seconds messagers, le DAG et l’IP3 (figure 2)

Le DAG reste dans la membrane et active une protéine kinase C dépendente de Ca2+. L’activation de la PKC conduit à sa translocation du cytoplasme vers la membrane plasmique et entraîne des phosphorylations actives responsables de nombreuses réponses cellulaires comme la prolifération et la différenciation cellulaire, la régulation de l’expression génique, etc…

L’IP3 diffuse dans le cytosol et se fixe sur le récepteur IP3 - dépendent de la membrane du réticulum endo/sarcoplasmique. Le Ca2+ libéré du réticulum active les protéines spécifiques (calmoduline, troponine, ….) responsables de la contraction.

- La liaison des facteurs de croissance (type EGF ou PDGF) sur des récepteurs à activité tyrosine kinase provoque une phosphorylation de ses propres sites intracellulaires (et même une dimérisation des récepteurs). L’auto-phosphorylation entraîne une modification de la structure avec interaction directe avec la PLCγ, sans couplage avec la protéine G. L’activation de la PLCγ hydrolyse le PIP2 avec production des seconds messagers, DAG, IP3 et Ca2+.