Cadre général

Points clés :
- La Phase IV correspond à la surveillance du médicament après son AMM ;
- Elle poursuit trois objectifs : sécurité, effectivité (effectiveness), usage en vie réelle ;
- Les acteurs sont l'industriel titulaire de l'AMM, les agences (ANSM, EMA), la HAS et les structures académiques.

Définition

La Phase IV désigne l'ensemble des études et activités de surveillance conduites après l'obtention de l'AMM. Elle complète les phases I-III, dont les limites sont structurelles : populations très sélectionnées, effectifs limités, durée de suivi courte et comparateurs parfois éloignés de la pratique courante. Une fois le médicament commercialisé, il est administré à des populations beaucoup plus larges et hétérogènes que celles des essais cliniques, justifiant une évaluation continue.

Objectifs

La Phase IV vise d'abord à renforcer la connaissance du profil de sécurité, en détectant et quantifiant des effets indésirables rares, retardés, ou survenant dans des sous-populations non étudiées en pré-AMM (femmes enceintes, sujets âgés polypathologiques, insuffisants rénaux, etc.). Elle évalue également l'effectivité (effectiveness) et l'usage réel du médicament : qui le reçoit, pour quelle indication, à quelle dose, pendant combien de temps, prescrit par qui, etc...

Efficacité vs effectivité

L'efficacité expérimentale (efficacy) est mesurée dans un essai contrôlé randomisé, sur une population sélectionnée, avec un comparateur défini et une adhésion optimisée. L'effectivité (effectiveness) est mesurée en vie réelle, avec un comparateur reflétant la pratique courante et une adhésion variable. Un médicament peut être très efficace dans un essai sans être nécessairement effectif en vie réelle (faible adhésion, mésusage, profil de patients différent). En pratique, le terme effectivité et couramment remplacé par efficacité dans la littérature francophone alors que les termes efficacy et effectiveness sont tout deux employés dans la littérature anglophones.

Note terminologique. En anglais, « efficacy » et « effectiveness » sont deux termes distincts et systématiquement utilisés. En français, la distinction est moins ancrée : le terme effectivité reste peu usité et efficacité est couramment employé pour désigner les deux concepts. En contexte réglementaire ou pharmaco-épidémiologique, il est donc indispensable de préciser si l'on parle d'efficacité expérimentale (efficacy) ou d'efficacité en vie réelle (effectiveness).

Acteurs

Pharmacovigilance

Points clés :
- La pharmacovigilance repose sur la notification spontanée d'effets indésirables ;
- Une base de pharmacovigilance ne contient que des cas d’évènements indésirables (aucun sujet indemne) ;
- L’analyse de disproportionalité permet de générer un signal de sécurité.

Les bases de pharmacovigilance

Dédiées à l’évaluation des cas d’évènements indésirables des médicaments (spontanément déclarés par les professionnels de santé et les patients) et à la genèse de signaux de pharmacovigilance (détection d’un nouvel effet indésirable potentiel non rapporté jusqu’à présent d’après les études pré-cliniques et cliniques), ces bases compilent de façon anonyme des données démographiques, cliniques et paracliniques de patients exposés à un médicament et ayant présenté un évènement indésirable (2).
En France, chaque cas d’évènement indésirable est individuellement analysé via une expertise pharmacologique. Il est ensuite enregistré dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance et transmis à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM). À un échelon supérieur, la base européenne de pharmacovigilance, Eudravigilance®, contient les cas d’évènements indésirables en lien avec les médicaments ayant une AMM européenne (excluant donc les cas survenant sous des spécialités uniquement commercialisées dans un pays avec une AMM nationale) et rapportés aux Agences Nationales de santé de chaque pays de l’Union Européenne. La base internationale de pharmacovigilance, VigiBase®, contient quant à elle les cas de l’ensemble des pays ayant des systèmes d’enregistrement des cas d’évènements indésirable (excluant alors les pays n’ayant pas de système de pharmacovigilance).
Les principales limites de ces bases sont :
     - des informations parcellaires contenues dans chaque observation avec parfois peu voire pas d’information concernant le contexte clinique, les antécédents, etc. ;
     - une non-exhaustivité des cas d’évènements indésirables (sous-notification : les professionnels de santé ne déclarent pas tout) ;
     - un possible effet « centre » : cela peut recouvrir les habitudes de prescripteurs de davantage déclarer des effets indésirables dans un centre / région / pays plutôt que dans un autre, ou encore des prises en charges locales spécifiques pouvant conduire à la survenue d’effets indésirables non observés dans d’autres centres ne réalisant pas ce type de prises en charge ;
     - une fluctuation des déclarations pouvant être en lien avec un scandale ou une crise sanitaire et une médiatisation +/- importante (ex. changement de formulation du Levothyrox®, pilules de 3ème et 4ème génération, vaccination anti-Covid, etc.).

Analyse de disproportionnalité (ou étude cas/non-cas)

Il y a donc, en base de pharmacovigilance, divers évènements survenus sous divers médicaments. On peut calculer pour chaque paire « évènement-médicament » un nombre de cas attendus, dans l’hypothèse où il n’y aurait aucun lien entre les deux. La disproportionnalité survient quand le nombre de cas observé excède le nombre de cas attendus. C’est ce qu’on appelle l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
Il s’agit d’une méthode permettant de générer un « signal de sécurité », et de poser l’hypothèse qu’il existe une potentielle association entre le médicament et l’évènement. Il faut secondairement réaliser une étude dédiée pour évaluer si cette association existe réellement ou non. En effet, sur-déclaration n’implique pas toujours surrisque, à cause des biais potentiels de l’analyse. Attention, on ne peut pas calculer l’incidence d’un évènement à l’aide d’une base de pharmacovigilance, à cause de la sous-notification.
C’est l’analyse de disproportionnalité, ou analyse cas/non-cas.
On s’intéresse à des notifications d’évènements indésirables et non pas à des patients directement. On cherche à évaluer une sur-notification entre un médicament et un évènement donné (une paire médicament-évènement), comparativement aux autres paires médicaments-évènements. Il existe plusieurs indices statistiques, les agences du médicament n’utilisent pas toutes le même. Les indices les plus utilisés sont le Reporting Odds-Ratio et l’Information Component.
Le reporting odds-ratio (ROR) se calcule comme un Odds-Ratio mais attention, son interprétation est différente. En cas de ROR élevé (c’est-à-dire >1) pour une paire effet-médicament, on dit que l’effet est anormalement rapporté avec le médicament (on ne parle pas de surrisque).
L’information component (IC) est une variante statistique du ROR, se calculant avec les mêmes effectifs. Il est moins souvent positif que le ROR, par un artifice de calcul. Il s’interprète par rapport à 0, et non par rapport à 1 comme un Odds-Ratio. Comme pour le ROR, on parle d’effet anormalement rapporté et pas de surrisque.

Exemple : Admettons que le risque d’hépatite sous paracétamol ne soit pas connu. Dans la base mondiale de pharmacovigilance, le ROR des hépatites sous paracétamol est de 4,1 (il est > 1) et l’IC est à 1,9 (il est > 0), il y a donc un excès de rapports d’hépatites sous paracétamol, ce qui constitue un signal de sécurité (si la mesure est statistiquement significative). Il faudrait alors réaliser une étude de pharmaco-épidémiologie pour vérifier ce signal et le quantifier.

Biais

Certains biais sont spécifiques aux analyses de disproportionnalité :
     - Biais de notoriété : survient lorsque les cas ont une plus forte probabilité d’être signalés s’ils sont exposés à un facteur perçu comme pouvant être la cause de l’événement étudié. Exemple : Vous souhaitez étudier le risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients déments sous rispéridone. La mise en garde des autorités sanitaires pourrait influencer la notification des cas, aboutissant à une surestimation du signal de sécurité d’AVC sous rispéridone.
     - Biais de compétition : survient lorsqu’un effet très fréquent avec un médicament, masque les effets plus rares sous ce médicament, en augmentant le nombre de cas attendus. Exemple : les hémorragies sous anticoagulant rendent plus difficile la détection d’un autre effet indésirable lié aux anticoagulants.
     - Sous-déclaration : n’est pas en soi un biais mais une faiblesse générale de ce type d’étude.

 Études pharmaco-épidémiologiques

Points clés :
- Les études pharmaco-épidémiologiques évaluent en vie réelle l'efficacité, le risque et l'utilisation des médicaments ;
- Leur validité dépend de la qualité des sources de données mobilisées et du contrôle des biais.

Schémas d'études

La pharmaco-épidémiologie repose sur les schémas d’étude utilisés en épidémiologie : études de cohorte, études cas-témoins et études transversales.

Étude de cohorte

L'étude de cohorte constitue le schéma de référence. Un ensemble de sujets indemnes de l'événement d'intérêt, exposés ou non au médicament étudié, est suivi au cours du temps pour mesurer la survenue de cet événement. Le groupe de référence est constitué des sujets non exposés, idéalement comparables en tous points sauf l'exposition. La mesure d'association est un risque relatif (RR), rapport de l'incidence de l'événement chez les exposés sur l'incidence chez les non-exposés.
Le suivi permet de vérifier la séquence temporelle exposition-événement et de calculer une incidence. Ce schéma est adapté aux expositions rares et permet d'étudier plusieurs événements simultanément. Ses limites sont la durée et le coût (surtout en étude de terrain), la possibilité de perdus de vue et l'inadaptation aux événements rares. Pour limiter les biais, on privilégie un new-user active comparator design : inclusion exclusive de nouveaux utilisateurs (utilisateurs incidents) et comparaison à un autre médicament d'indication équivalente plutôt qu'aux non-utilisateurs.

Étude cas-témoins

L'étude cas-témoins constitue deux groupes selon le statut vis-à-vis de l'événement : les cas (sujets ayant présenté l'événement) et les témoins (sujets indemnes à la date index du cas). On recherche ensuite rétrospectivement l'exposition dans chaque groupe. Les témoins doivent être représentatifs de la population dont sont issus les cas et avoir la même probabilité a priori d'avoir été exposés et de présenter l'événement. La mesure d'association est un odds ratio (OR), rapport entre la cote d'exposition chez les cas et la cote d'exposition chez les témoins.
Ce schéma est rapide, peu coûteux, adapté aux événements rares et permet d'étudier plusieurs expositions. Il ne permet pas de calculer une incidence, n'étudie qu'un seul événement à la fois et reste vulnérable aux biais de sélection (notamment lorsque les témoins ne sont pas issus de la même population source que les cas) et de mémorisation (recueil rétrospectif de l'exposition).

Étude transversale

L'étude transversale, ou étude de prévalence, mesure la fréquence d'une caractéristique dans une population à un instant donné. Elle permet de quantifier la proportion d'utilisateurs d'un médicament ou la proportion d'utilisateurs présentant un effet indésirable. Son niveau de preuve est faible. Sa répétition dans le temps permet toutefois de décrire des tendances d'utilisation, notamment autour d'événements externes (recommandations, alertes, médiatisation).

Études auto-contrôlées

Pour s'affranchir des problèmes de comparabilité entre individus, les schémas auto-contrôlés utilisent le patient comme son propre témoin. On y compare la fréquence de l'événement selon les fenêtres d'exposition du même sujet — période à risque élevé, période à risque faible, période sans exposition. Ces schémas reprennent les principes des études de cohorte (self-controlled case-series) ou des études cas-témoins (case crossover, case time control). Ils sont particulièrement adaptés lorsque l'exposition concerne un grand nombre d'individus (vaccination) ou lorsque les non-exposés sont difficiles à identifier. Ils reposent toutefois sur des hypothèses fortes : événement aigu et réversible, dont la survenue n'influence ni sa récidive ni l'exposition ultérieure.

Études sur base de données

La très grande majorité des études pharmaco-épidémiologiques actuelles s'appuie sur des bases de données préexistantes plutôt que sur un recueil ad-hoc. Les schémas de cohorte et cas-témoins peuvent être implémentés sur ces bases, avec deux avantages majeurs : des effectifs très importants (plusieurs millions de patients) et l'absence de recueil prospectif spécifique. Les études ad-hoc (études de terrain) restent nécessaires lorsque les variables d'intérêt — examens cliniques, résultats paracliniques détaillés, comportements — ne sont pas disponibles dans les bases existantes.

Sources de données

Bases médico-administratives

Le Système National des Données de Santé (SNDS) centralise en France les données de santé de la quasi-totalité de la population (environ 67 millions de personnes en 2024), ce qui en fait l'une des plus volumineuses bases de données au monde. Initialement créé à des fins administratives et économiques, il est aujourd'hui largement utilisé en recherche. Il contient les données démographiques, les remboursements de prestations ambulatoires (consultations, médicaments, dispositifs, biologie, imagerie) et les données du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information (PMSI) couvrant l'ensemble des hospitalisations. Les requêtes utilisent des nomenclatures internationales (CIM-10) et nationales (CCAM). Sa principale limite est l'absence de variables cliniques et paracliniques détaillées (résultats de biologie, pression artérielle, paramètres anthropométriques, tabagisme).
D'autres pays disposent de bases comparables (pays scandinaves, Corée du Sud) ou de bases plus sélectives et non représentatives de leur population générale (États-Unis, Royaume-Uni), ce qui doit attirer la vigilance du lecteur sur la validité externe.

Dossiers patients informatisés et entrepôts de données hospitaliers

Les structures hospitalières ont informatisé leurs dossiers patients, et regroupent désormais ces données dans des entrepôts pouvant être réutilisés à des fins de recherche. L'atout principal est la richesse clinique et paraclinique pour chaque patient. Les limites sont une taille d'échantillon plus modeste, des informations restreintes aux passages dans l'établissement (non exhaustives sur la trajectoire de soins) et une structuration parfois insuffisante des données (texte libre, hétérogénéité du codage).

Registres

Les registres regroupent de façon anonyme tous les cas incidents de patients atteints d'une pathologie spécifique (cancers, AVC, maladies rares). Le recueil est prospectif, systématique et exhaustif sur la zone couverte. En France, les registres sont plutôt régionaux et limités à certains établissements, contrairement à certains pays où ils sont nationaux.

Identification des sujets et validation des algorithmes

Une fois la source choisie, les sujets d'intérêt y sont identifiés par critères sociodémographiques, par pathologie (identification directe par code diagnostic, ou indirecte par médicament traceur), par médicament reçu, ou par algorithme combinatoire. La validité de l'identification est cruciale : un algorithme non validé peut générer un biais de sélection en incluant des patients qui ne sont pas ceux que l'on cherche à étudier. Pour cette raison, on utilise des algorithmes validés par publication scientifique ou par des groupes d'experts.

Outils statistiques

Approche descriptive vs étiologique

Une étude descriptive (non comparative) caractérise les sujets exposés au médicament et décrit ses modalités d'utilisation en vie réelle : fréquence d'utilisation, indications, posologies, durées. Une étude étiologique (comparative) cherche à estimer l'association entre une exposition médicamenteuse et un effet, bénéfique ou indésirable. Cette seconde approche se heurte au problème central de la pharmaco-épidémiologie : la présence de facteurs de confusion non maîtrisés par la randomisation.

Analyse multivariée

L'analyse multivariée (ou ajustée) répond à la question : « toutes choses égales par ailleurs, existe-t-il un lien entre l'exposition et le critère de jugement ? » Elle ajuste l'estimation sur les facteurs de confusion mesurés et intégrés au modèle. Sa limite majeure est qu'elle ne corrige que la confusion liée aux variables disponibles dans la source : un facteur de confusion non mesuré (variable manquante de la base) ou inconnu n'est pas pris en compte, et l'estimation reste alors biaisée.

Score de propension

Le score de propension est l'une des méthodes statistiques les plus efficaces pour limiter l'influence des facteurs de confusion mesurés. Il repose sur la probabilité prédite qu'un sujet reçoive le traitement d'intérêt, compte tenu de l'ensemble de ses caractéristiques de base, estimée généralement par régression logistique. Toutes ces caractéristiques sont ainsi résumées en une valeur unique comprise entre 0 et 1, qui peut ensuite être mobilisée de quatre manières équivalentes : appariement individuel (associer chaque exposé à un non-exposé de score proche), ajustement (inclure le score comme covariable du modèle), stratification (analyse par strates, typiquement par quintiles) ou pondération (notamment l'IPW — inverse probability of treatment weighting).
On parle souvent de pseudo-randomisation : après application du score, tout se passe comme si, dans la population analysée, la probabilité de recevoir le médicament était fixée à 50 %. Cette analogie ne doit toutefois pas être surinterprétée. Le score de propension ne remplace en aucun cas une randomisation. Par construction, il ne peut équilibrer les groupes que sur les variables mesurées et intégrées au modèle, tandis que la randomisation distribue aléatoirement les facteurs mesurés et non mesurés.

Biais en pharmaco-épidémiologie

Un biais est une erreur systématique introduite dans la conception, la conduite ou l'analyse d'une étude, qui conduit à une estimation incorrecte de l'association entre une exposition et un événement. Contrairement à l'erreur aléatoire — qui dépend de la taille de l'échantillon et qui s'atténue mécaniquement à mesure que les effectifs augmentent — le biais est une erreur structurelle : il ne disparaît pas avec un plus grand nombre de sujets, et peut même devenir d'autant plus problématique qu'il est alors mesuré avec précision. Les biais sont classés selon l'étape à laquelle ils interviennent : sélection (constitution de l'échantillon), classement (recueil des données) et confusion (analyse).

Biais de sélection

Un biais de sélection survient lorsque la répartition des exposés/non-exposés et des malades/non-malades dans l'étude n'est pas représentative de la population cible. Les principaux biais de sélection en pharmaco-épidémiologie sont le biais de prévalence ou biais de déplétion des susceptibles (lorsqu'on compare des utilisateurs prévalents à des utilisateurs incidents — solution : new-user design), le biais de participation (différentiel de réponse entre cas et témoins dans les études de terrain) et le biais d'hospitalisation ou biais de Berkson (lorsque la probabilité d'être hospitalisé diffère selon les caractéristiques étudiées).

Biais de classement

Le biais de classement résulte d'une erreur systématique dans la mesure de l'exposition ou dans la détermination de l'événement. Il peut être non différentiel (erreur identique dans les deux groupes) ou différentiel (erreur différente selon le groupe). Les principaux biais de classement sont le biais de mémorisation (les sujets ayant présenté l'événement ont tendance à mieux se remémorer leurs expositions passées que les témoins indemnes), le biais de détection (procédure d'identification de l'événement différente entre groupes — par exemple un dépistage plus rapproché chez les exposés), et le biais protopathique (le médicament est prescrit pour des symptômes prodromaux de la maladie qu'on lui attribue ensuite à tort).

Biais de confusion

Un biais de confusion survient lorsqu'un facteur, lié à la fois à l'exposition et à l'événement, est responsable de tout ou partie de l'association observée. Le biais d'indication en est la forme la plus caractéristique en pharmaco-épidémiologie : le médicament est prescrit aux patients qui présentent justement les caractéristiques associées à l'événement étudié. Sa maîtrise repose sur l'ajustement multivarié, le score de propension, l'utilisation d'un comparateur actif d'indication équivalente, ou la restriction de la population. Le biais des risques compétitifs (survenue d'un événement modifiant la probabilité d'observer l'événement d'intérêt).

Biais de temps immortel

Le biais de temps immortel survient principalement dans les études de cohorte lorsqu'une période sépare le début de suivi et le début d'exposition, période durant laquelle l'événement ne peut pas survenir par construction. Les patients du groupe exposé doivent obligatoirement avoir survécu jusqu'à ce que les critères définissant l'exposition soient remplis, ce qui leur confère un avantage de survie artificiel. (3)

Exemple : Une étude montrait une réduction de la mortalité de l’infection à COVID-19 avec l’hydroxychloroquine seule ou en association à l’azithromycine en comparaison à l’absence de traitement. Tous les patients hospitalisés pour une infection à COVID-19 étaient inclus dans l’étude. Mais, dans cette étude, on retrouve une période de temps immortel d’en moyenne une journée entre le début du suivi et l’exposition à l’hydroxychloroquine. Les patients « exposés » doivent avoir survécu à cette période pour être inclus dans le groupe « exposés ».(4)

Émulation d'essai cible (Target Trial Emulation)

Points clés :
- L'émulation d'essai cible est un cadre méthodologique formalisé par Hernán et Robins en 2016 (5) ;
- Elle consiste à expliciter le protocole de l'essai randomisé hypothétique que l'on émule avec des données observationnelles ;
- Elle ne produit pas un niveau de preuve équivalent à celui d'un essai randomisé — il s'agit d'études observationnelles.

Principe

Une étude observationnelle bien conçue peut s'envisager comme l'émulation d'un essai randomisé hypothétique, appelé « essai cible ». La démarche se déroule en trois temps : on définit d'abord le protocole de l'essai cible comme si on pouvait le mener en pratique ; on émule ensuite chacune de ses composantes avec les données disponibles ; on analyse enfin les résultats comme on analyserait un essai randomisé, avec des méthodes adaptées. Ce cadre force le chercheur à expliciter des choix méthodologiques qui, dans les études observationnelles classiques, restent souvent implicites et constituent autant de sources de biais.

Les sept composantes du protocole cible

Le protocole de l'essai cible se construit autour de sept composantes :
     - Les critères d'éligibilité définissent qui aurait pu être randomisé dans l'essai ;
     - Les stratégies de traitement précisent les expositions comparées, y compris leur durée et les modalités d'arrêt ou de switch ;
     - L'attribution du traitement ne pouvant être randomisée, le protocole doit expliciter comment les facteurs de confusion seront contrôlés — score de propension, pondération IPW ou g-formula ;
     - Le time zero (moment de début du suivi) doit coïncider avec l'éligibilité ET le début d'exposition — c'est le point critique pour éviter le biais de temps immortel ;
     - Le critère de jugement précise l'événement, la méthode de mesure et la fenêtre de suivi. ;
     - Le plan d'analyse distingue le type d’analyse (as started, while on treatment…) ;
     - L'estimand précise l'effet que l'on cherche à estimer (ATE — effet sur l'ensemble de la population éligible ; ATT — effet chez les seuls traités ; ATU — effet chez les non-traités), ce qui force à expliciter la question causale avant toute analyse.

Biais prévenus

L'alignement strict entre éligibilité, exposition et time zero prévient l'immortal time bias. L'inclusion limitée aux nouveaux utilisateurs (new-user design) prévient le biais de prévalence (déplétion des susceptibles). Le recours systématique à un comparateur actif d'indication équivalente prévient le healthy user effect.

Limites

L'émulation d'essai cible ne supprime pas la confusion résiduelle non observée — la randomisation n'est qu'émulée, non réalisée. Elle exige des données de bonne qualité, notamment la disponibilité des variables d'éligibilité et des confondeurs au time zero. 

Références
1. Commission Transparence. Rapport d’évaluation des médicaments anticoagulants oraux — 2018. Rapport No.3 Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-02/rapport_reev_aco_cteval234_2018-02-09_15-38-37_999.pdf
2. Faillie JL. Les études cas–non cas : principe, méthodes, biais et interprétations. Therapies. mai 2018;73(3):247‑55. doi:10.1016/j.therap.2017.08.006
3. Faillie JL, Suissa S. Le biais de temps immortel dans les études pharmacoépidémiologiques : définition, solutions et exemples. Therapies. mai 2015;70(3):259‑63. doi:10.2515/therapie/2014207
4. Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, Jacobsen G, Wang DD, Huitsing K, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis. août 2020;97:396‑403. doi:10.1016/j.ijid.2020.06.099
5. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol. 15 avr 2016;183(8):758‑64. doi:10.1093/aje/kwv254 PubMed PMID: 26994063; PubMed Central PMCID: PMC4832051.