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RISPÉRIDONE / PALIPÉRIDONE

Résumé de la fiche

La rispéridone (AMM 1995) est un antipsychotique de seconde génération. Elle agit comme antagoniste à haute affinité des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A mais également des récepteurs D2 avec une affinité moindre. Elle est disponible sous forme orale ou à libération prolongée injectable IM.
La palipéridone ou 9-hydroxy-rispéridone (AMM 2011) est le métabolite actif de la rispéridone. Elle est disponible en France sous forme à libération prolongée : palmitate de palipéridone (injections IM mensuelles ou trimestrielles). 

La rispéridone et la palipéridone sont indiquées dans le traitement de la schizophrénie de l’adulte. 

La rispéridone est indiquée dans le traitement de la schizophrénie de l'adulte, les accès maniaques des troubles bipolaires de l’adulte, le traitement de courte durée de l'agressivité des enfants avec des troubles graves du comportement et chez les patients atteints de démence d’Alzheimer. 

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques sont : bonne biodisponibilité pour la forme orale de la rispéridone et la forme IM de la palipéridone, importante liaison aux protéines plasmatiques, métabolisme hépatique pour la rispéridone via le CYP 2D6 avec formation de palipéridone. 

La rispéridone est fréquemment à l’origine d’effets extrapyramidaux (surtout à posologie élevée), anticholinergiques et métaboliques, notamment prise de poids et augmentation de la prolactine. D’après l’expérience en clinique, la palipéridone entraînerait moins de syndromes extra-pyramidaux mais autant de troubles métaboliques.

L'utilisation concomitante de la rispéridone orale avec la palipéridone IM n'est pas recommandée car l'association des deux peut entraîner une augmentation de la fraction antipsychotique active.

Item(s) ECN

61 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

La rispéridone (AMM 1995) est désormais dans le domaine public. Elle est disponible sous forme de comprimés ou sous une forme à libération prolongée par voie IM.

La palipéridone, plus récente, est disponible en France sous une forme à libération prolongée par voie IM. Elle est commercialisée sous le nom de Xeplion® (AMM 2011) et de Trevicta® (AMM 2016).

Effets utiles en clinique

La forme orale de la rispéridone est indiquée dans le traitement de la schizophrénie et de la manie bipolaire chez l’adulte. Elle est également utilisée en traitement de courte durée de l’agressivité des patients atteints de démence d’Alzheimer. Chez l’enfant (à partir de 5 ans) et l’adolescent, la rispéridone est utilisée contre les troubles psychotiques tels que les symptômes d’irritabilité des patients atteints de troubles autistiques et les symptômes d’agressivité des enfants et adolescents présentant un retard mental. 
La forme injectable de la risperidone est indiquée dans le traitement d'entretien de la schizophrénie chez les patients actuellement stabilisés par des antipsychotiques oraux (injection tous les 15 jours).

Le palmitate de palipéridone Xeplion® (injection mensuelle) est indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez les patients adultes stabilisés par la palipéridone ou la rispéridone. 
Le palmitate de palipéridone Trevicta® (injection trimestrielle) est indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez les patients adultes cliniquement stables sous injection intra-musculaire mensuelle de palmitate de palipéridone.

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La rispéridone est un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et dopaminergiques D2 avec une plus grande affinité pour les récepteurs 5HT2A.

La palipéridone, aussi appelée 9-hydroxy-risperidone est le métabolite actif de la rispéridone et a un profil de liaison comparable.

L'action antagoniste sur les récepteurs D2 de la risperidone/paliperidone agit sur les symptômes positifs de la schizophrénie (idées délirantes et/ou hallucinations).
L'action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 réduit l'incidence des symptômes extrapyramidaux et de l'hyperprolactinémie.
La rispéridone/palipéridone possède également des propriétés antagonistes sur les récepteurs adrénergiques α 1 et à moindre degré α 2 et histaminergique H1, expliquant certains effets indésirables tels que l’hypotension orthostatique et la sédation.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % et la Cmax est atteinte en 1 à 2 heures. L'absorption n'est pas modifiée par la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou en dehors des repas.

La palipéridone est actuellement disponible sous forme de prodrogue : le palmitate de palipéridone, qui se dissout lentement (faible solubilité dans l’eau) pour être ensuite hydrolysé en palipéridone. Après injection intramusculaire, le Tmax médian est de 13 jours. La biodisponibilité absolue du palmitate de palipéridone après l'administration IM est de 100 %.

 La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90 %, celle de la palipéridone est de 77 %.

 La rispéridone est métabolisée en palipéridone (9-hydroxy-rispéridone) par le CYP 2D6, dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. L'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone constitue la fraction antipsychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique mais il a été montré que la pharmacocinétique de la fraction active est similaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP 2D6. La palipéridone quant-à-elle n’est pas métabolisée au niveau hépatique : elle est éliminée par les urines et elle a peu d'intéractions médicamenteuses.

 

Après administration orale, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d'environ 3 heures et la fraction active (rispéridone + 9-hydroxy-rispéridone) avec une demi-vie d'élimination de 24 heures.

 

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses
- Pharmacodynamique : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les dépresseurs du système nerveux central. Le risque d’hypotension orthostatique est majoré par l’association avec un médicament antihypertenseur. L'utilisation concomitante de la rispéridone orale avec la palipéridone IM n'est pas recommandée car l'association des deux peut entraîner une augmentation de la fraction antipsychotique active.

- Pharmacocinétique : l’administration concomitante d’inducteurs du CYP 3A4 et de la P-gP entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de risperidone. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP 2D6 augmente les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais à un moindre degré celles de la fraction antipsychotique active. 

L’administration concomitante de palipéridone et de carbamazépine entraîne une diminution de la concentration en palipéridone probablement liée à l’induction par la carbamazépine de la P-gP rénale qui augmente la clairance d’élimination rénale de la palipéridone.

Réponses des populations physiologiques particulières

Ni le sexe ni la race n’influencent les caractéristiques pharmacocinétiques. 

Chez le sujet âgé, une étude a montré des concentrations plasmatiques actives plus élevées de 43 %, une demi-vie plus longue de 38 % et une diminution de 30 % de la clairance de la fraction antipsychotique active après administration de rispéridone. Pour la palipéridone, les données manquent ; par prudence un ajustement posologique doit être envisagé chez la personne âgée ayant une clairance rénale diminuée.

 Réponses des populations physiopathologiques 

Chez le sujet atteint d’insuffisance rénale, des concentrations plus élevées de la fraction antipsychotique active et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique active de 60 % ont été observées après administration de rispéridone. Concernant la palipéridone, son utilisation n’est pas recommandée chez les patients présentant une IR modérée ou sévère.

Chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques de rispéridone sont inchangées chez le patient insuffisant hépatique mais la fraction libre moyenne augmente d’environ 35% ; un ajustement de posologie est donc nécessaire. Pour la palipéridone, aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une IH légère à modérée.

 

Situations à risque ou déconseillées

La rispéridone et la palipéridone sont contre-indiquées chez les patients présentant une hypersensibilité à ces molécules.

Précautions d’emploi

La rispéridone et la palipéridone sont associés à l'induction de dyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardive apparaissent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté avec la rispéridone et la palipéridone. La prudence est nécessaire lorsque la rispéridone/palipéridone est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiques.

Chez les patients atteints d’une maladie de Parkinson, le traitement par rispéridone peut l'aggraver. De plus chez ces patients et ceux atteints d’une démence à corps de Lewy, on observe une augmentation du risque de survenue d'un Syndrome Malin des Neuroleptiques, aussi bien avec la rispéridone qu’avec la palipéridone. 


Toute hyperthermie inexpliquée doit faire interrompre le traitement en raison du risque qu’il s’agisse d’un syndrome malin des neuroleptiques.

Effets indésirables

La rispéridone est fréquemment à l’origine d’effets extrapyramidaux (surtout à posologie élevée), anticholinergiques et métaboliques, notamment prise de poids et augmentation de la prolactine. D’après l’expérience en clinique, la palipéridone entraînerait moins de syndromes extra-pyramidaux mais autant de troubles métaboliques.
D’autres effets indésirables fréquents sont : tachycardie, somnolence, insomnie, anxiété, vision trouble (plus fréquent avec la rispéridone).

Des cas possibles mais rares, de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec la rispéridone et la palipéridone.

Surveillance des effets

La surveillance des concentrations plasmatiques de rispéridone/palipéridone n’a pas d’intérêt.
Compte-tenu des effets indésirables, notamment endocrino-métaboliques, la surveillance au long cours des antipsychotiques est clinique (poids, IMC, galactorrhée, etc..) et paraclinique (glycémie à jeun, bilan lipidique).

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  • 31 mai 2017