Anticorps monoclonaux anti-récepteurs membranaires
Résumé de la fiche
Plusieurs molécules membranaires sont à l’origine de voies de signalisation cellulaires aboutissant à l’activation de la prolifération ou de la mort cellulaire. Elles comprennent notamment des récepteurs des facteurs de croissance, de cytokines ou des antigènes, certains exprimés uniquement dans certains types cellulaires et surexprimés dans des cellules tumorales. Toutes ces molécules constituent des cibles de choix dans la thérapeutique anti tumorale.
Item(s) ECN
202 : Biothérapies et thérapies ciblées294 : Traitement des cancers : principales modalités, classes thérapeutiques et leurs complications majeures. La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l’information du malade
301 : Tumeurs du colon et du rectum
304 : Tumeurs du foie, primitives et secondaires
312 : Tumeurs du sein
318 : Leucémies lymphoïdes chroniques
Rappel physiopathologique
Les anticorps monoclonaux sont des molécules dérivées des immunoglobulines G (IgG) et comportent généralement une portion Fab capable de reconnaître un antigène donné, et une portion Fc capable de recruter des effecteurs du système immunitaire tout en les protégeant de la dégradation pour prolonger leur demi-vie (environ 21 jours).
Grâce à leur portion Fab, les anticorps monoclonaux sont capables d’agir comme des antagonistes, en ciblant le ligand d’un récepteur (ex. anticorps anti-VEGF circulant comme le bévacizumab) ou en bloquant ce récepteur (ex. anticorps anti-VEGFR membranaire comme le ramucirumab).
Grâce à leur portion Fc, les anticorps monoclonaux peuvent également activer la voie classique du système du complément, aboutissant à l’assemblage du complexe d’attaque membranaire : il s’agit de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Ils peuvent également recruter d’autres cellules immunitaires comme les cellules NK, avec un mécanisme de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC). Ces mécanismes cytotoxiques concernent surtout les anticorps de type IgG1, et sont moins marqués pour les IgG2 et IgG4.
Les anticorps conjugués (ADC : Antibody Drug Conjugates) associent une molécule cytotoxique (ex. inhibiteur de la polymérisation des microtubules) à un anticorps monoclonal, afin de cibler certaines cellules et limiter la toxicité du cytotoxique.
Les anticorps multispécifiques sont capables de reconnaître plusieurs antigènes simultanément, par exemple un lymphocyte T cytotoxique (CD3+) et une cellule tumorale, pour renforcer les effets cytotoxiques en recrutant activement le système immunitaire, même en l’absence de portion Fc.
Médicaments existants
Les anticorps monoclonaux ne sont pas dirigés contre des cibles intracellulaires. Pour certains d’entre eux, leur prescription nécessite la confirmation en anatomopathologie de la surexpression par la tumeur de l’antigène ciblé (ex. cancer du sein HER2+ avant de prescrire un anticorps anti-HER2). Dans le cas du cétuximab, anti EGFR, l’absence de mutation K-RAS par la cellule tumorale doit être vérifiée : cette mutation activatrice de la kinase associée au récepteur rendant inefficace le blocage d’EGFR.
Les anticorps monoclonaux anticancéreux comportent « -tu- » ou « -ta- » dans leur nom, tandis que ceux ciblant un antigène circulant, une cytokine ou modulant le système immunitaire comportent « -ci- », « -ki- », « -li- », ou « -pru- », et ceux modifiant le métabolisme osseux comportent « -os- ».
Cibles des anticorps
Facteurs de croissance ou leur récepteur : EGFR (ex. cancer colorectal), HER2 (ex. cancer du sein), VEGF et VEGFR (effet anti-angiogénique sans effet antitumoral direct : ex. cancer colorectal métastatique), IL-5 (syndrome hyperéosinophilique lymphoïde)
Anti-EGFR : cétuximab, panitumumab, amivantamab (bispécifique EGFR/MET)
Anti-HER2 : trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab derutexan (ADC), trastuzumab emtansine (ADC)
Anti-VEGF : bévacizumab
Anti-VEGFR : ramucirumab
Anti-IL-5 : mépolizumab
Marqueurs de la lignée lymphoïde : lymphocytes B et blastes B : CD19, CD20, CD22 (ex. LAL-B), plasmocytes : CD38, BCMA, GPRC5D, SLAMF7 (ex. myélome multiple), lignée T : CD30 (ex. lymphomes T)
Anti-CD19 : tafasitamab, blinatumomab (bispécifique CD19/CD3), loncastuxumab tesirine (ADC)
Anti-CD20 : rituximab, obinutuzumab, [epcoritamab, glofitamab et mosunetuzumab] (bispécifiques CD20/CD3), [90Y]ibritumomab tiuxétan (ADC/radiopharmaceutique)
Anti-CD22 : inotuzumab ozogamicin (ADC)
Anti-CD38 : daratumumab, isatuximab
Anti-BCMA : teclistamab (bispécifique BCMA/CD3)
Anti-GPRC5D : talquetamab (bispécifique CPRC5D/CD3)
Anti-SLAMF7 : élotuzumab
Anti-CD30 : brentuximab vedotin (ADC)
Points de contrôles immunitaires (cf. chapitre immunothérapie) : CTLA4, PD-1, PD-L1, LAG3 (ex. mélanome)
Anti-CTLA4 : ipilimumab, tremelimumab
Anti-PD-1 : cémiplimab, dostarlimab, nivolumab, pembrolizumab
Anti-PD-L1 : atézolizumab, avélumab, durvalumab
Anti-LAG3 : relatlimab
Facteurs d'ostéoclastogenèse (cf. chapitre ostéoporose) : RANK-L (ex. métastases osseuses)
Anti-RANK-L : dénosumab
Autres marqueurs cellulaires : CD33 (lignée myéloïde : LAM), GD2 (neuroblastome), nectine 4 (carcinome urothélial), TROP-2 (cancer du sein triple négatif)
Anti-CD33 : gemtuzumab ozogamicine
Anti-GD2 : dinutuximab
Anti-nectine 4 : enfortumab vedotin (ADC)
Anti-TROP-2 : sacituzumab govitecan (ADC)
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Les anticorps monoclonaux « entiers » sont caractérisés par une demi-vie longue, d’environ 21 jours. Cela s’explique par l’affinité de la portion Fc pour le récepteur FcRn, capable de protéger les IgG et l’albumine de leur dégradation à pH acide après internalisation. Ce récepteur permet également à l’anticorps de diffuser, notamment au travers du placenta, comme pour les IgG endogènes. A l’inverse, certains territoires « sanctuaires » du système immunitaire seront très peu accessibles aux anticorps monoclonaux administrés par voie intraveineuse, notamment le système nerveux central (méningites carcinomateuses HER2+ résistantes au trastuzumab). Les fragments d’anticorps (ex. formats Fab et scFv) ont une demi-vie beaucoup plus courte, de quelques heures à quelques jours, et peuvent traverser le glomérule rénal.
Les posologies des anticorps monoclonaux sont souvent adaptées au poids mais ne nécessitent pas d’adaptations à la fonction rénale ou hépatique. De même, les interactions médicamenteuses sont plus souvent d’ordre pharmacodynamique que pharmacocinétique (ex. risque d’insuffisance cardiaque majoré en associant le trastuzumab à une anthracycline).
Contrairement aux anticorps utilisés dans les maladies inflammatoires, les immunisations aux anticorps anticancéreux sont très rares. Comme toutes les IgG, une élimination accrue peut toutefois être suspectée en cas de protéinurie ou d’échanges plasmatiques.
Effets indésirables
La plupart des effets indésirables découlent du mécanisme d’action des anticorps monoclonaux : syndrome de lyse tumorale si effet cytotoxique, effets indésirables cutanés du cétuximab, risque infectieux accru sous rituximab, atteintes auto-immunes sous ipilimumab, hypertension artérielle sous bévacizumab… Certains peuvent toutefois découler de l’expression de l’antigène en dehors de la tumeur, par exemple HER2 étant exprimé au niveau cardiaque, le trastuzumab expose à un risque accru d’insuffisance cardiaque. Enfin, des effets indésirables auto-immuns « off-target » sont fréquents (fièvre, asthénie, hypotension) et nécessitent souvent une pré-médication par corticoïdes ou anti-histaminiques. Les ADC exposent en outre généralement à un risque accru de neuropathies périphériques.