Echinocandines
Résumé de la fiche
Les échinocandines inhibent la synthèse du bêta-(1,3)-glucane composant essentiel de la paroi fongique de nombreux champignons.
Trois échinocandines semi-synthétiques sont à ce jour commercialisées : la caspofungine, la micafungine et l’anidulafungine qui présentent de nombreuses caractéristiques pharmacocinétiques communes : faible biodisponibilité orale due au haut poids moléculaire, forte liaison protéique et faible diffusion dans les urines et le LCR.
Item(s) ECN
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Médicaments existants
Echinocandines (usage systémique exclusif) : caspofungine, micafungine, anidulafungine
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les échinocandines sont des molécules lipopeptidiques cycliques qui déstabilisent l’intégrité de la paroi cellulaire fongique par inhibition de la β-1,3-D-glucane synthase, entraînant une instabilité osmotique et la mort cellulaire.
In vitro et in vivo, les échinocandines sont rapidement fongicides contre la plupart des Candida spp et fongistatiques contre Aspergillus spp mais sont inactives sur Cryptococcus sp. et les mucorales.
De plus, l'activité de l'échinocandine peut persister dans un environnement sans médicament après l'exposition au médicament (effet post-antifongique).
Effets utiles en clinique
Effet post-antifongique : inhibition de la croissance fongique après la fin de l’exposition à un traitement antifongique
- Candida sp.: La caspofungine, la micafungine et l'anidalufungine présentent un effet post-antifongique vis à vis de Candida sp. d'une durée de 1 à 80 heures selon le type d’échinocandines
- Aspergillus sp.: la caspofungine et la micafungine présentent un effet post-antifongique vis à vis d'Aspergillus sp. d'une courte durée (< 0,5 heure) [4,15]. Il n’y a pas de données sur l’effet post-antifongique vis-à-vis d’Aspergillus sp. avec l’anidulafungine.
Effet anti-biofilm:
| Caspofungine | Micafungine | Anidalufungine |
|
Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques. Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou l’itraconazole. Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles. |
Traitement de la candidose œsophagienne chez l'adulte lorsqu'un traitement intraveineux est approprié Prévention des infections à Candida chez l'adulte et l'enfant (nouveau-né compris) bénéficiant d’ une allo-greffe de cellules souches hématopoïétiques, ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue |
Traitement da la candidose invasivs chez les adultes non neutropénique (SMR important) et neutropéniques (SMR insuffisant) |
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Relation PK/PD:
Les echinocandines ont un effet antifongique concentration-dépendant sur Candida sp.: la fongicidie augmente avec la concentration.
Les paramètres prédicitfs d'efficacité sont:
- Cmax/CMI et AUC/CMI pour Candida sp.
- Cmax/CMB pour Aspergillus sp.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Absorption: La caspofungine, la micafungine et l'anidulafungine, en raison de leur poids moléculaire élevé, présentent une faible biodisponibilité orale et sont donc administrées par voie intraveineuse.
Une dose de charge est recommandée le premier jour pour la caspofungine (70 mg/j, puis 50 mg/j) et l’anidulafungine (double dose à j1) mais pas pour la micafungine.
Distribution: Les trois échinocandines sont fortement liées aux protéines plasmatiques. Leur distribution tissulaire est variable avec des temps de séjour prolongés; cependant, ils ne montrent pas de pénétration dans le cerveau, le liquide céphalo-rachidien, la prostate et les yeux (sauf la micafungine, qui pénètre dans l'œil).
Métabolisme et élimination:
Après administration par voie intraveineuse, les échinocandines sont dégradées en métabolites inactifs soit par dégradation spontanée dans le sang (anidulafungine), soit par métabolisation hépatique (micafungine et caspofungine) n'impliquant pas le système des cytochromes P450, limitant ainsi le risque d’interactions médicamenteuses.
- la caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert, puis un métabolisme hépatique via l'hydrolyse peptidique et la N-acétylation, et ses métabolites inactifs sont éliminés à la fois dans l'urine et les fèces.
- La micafungine subit un métabolisme hépatique impliquant les enzymes arylsulfatase et catechol‐O‐methyltransferase (COMT), et ses métabolites sont élimininés dans les urines et fécès. La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique.
- L'anidulafungine ne subit pas de métabolisme hépatique
Principaux paramètres pharmacocinétiques
| Paramètres PK | Caspofungine | Micafungine | Anidulafungine |
|---|---|---|---|
| Liaison aux protéines plasmatiques (%) | 97 | 99 | 99 |
| Demi-vie d'élimination β (h) | 9–11 | 12–17 | 24 |
| Demi-vie d'élimination γ (h) | 45 | ||
| Clairance plasmatique (mL/min) | 10–12.5 | ≈10.5 | ≈16.67 |
| Volume de distribution (L) | ≈9.67 | 18–19 | 30–50 |
| Demi-vie de distribution (h) | ≈5.5 | <1 | 0.5–1 |
Interactions médicamenteuses:
- Capsofungine
- diminution de l'exposition de la caspofungine avec: rifampicine, la dexaméthasone, l’éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne la carbamazépine nécessitant une augmentation posologique.
- risque d'hépatoxicité modérée et transitoire en association avec la ciclosporine (aucune adaptation nécessaire)
- diminution de l'exposition du tacrolimus (↓20%) nécessitant une surveillance biologique
- Micafungine
- augmentation de l'exposition de la ciclosporine, sirolimus, nifedipine et itraconazole nécessitant une surveillance biologique
- Anidulafungine: pas d'interactions médicamenteuses décrites
Source de la variabilité de la réponse
Résistance acquise
- Les mutations au niveau des gènes codant pour les deux sous-unités de la β-1,3-D-glucane synthase entrainent une élévation des CMI au-delà des concentrations obtenues en clinique et donc une résistance de l’agent fongique pathogène. Cette résistance est généralement croisée pour la caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine.
- L’exposition prolongée aux échinocandines est un facteur de risque d’émergence de Candida sp. moins sensibles aux échinocandines
Croissance paradoxal « effet eagle »
- Il s'agit de la capacité de certains isolats fongiques à reconstituer leur croissance en présence de concentrations élevées d'échinocandines, tout en étant totalement sensibles à des concentrations plus faibles. Cet « effet eagle » a été mis en évidence in vitro mais n’a pas été retrouvé in vivo chez l’homme.
Situations à risque ou déconseillées
Précautions d’emploi
- Insuffisant hépatique modéré réduction posologique de la caspofungine, pas d’adaptation pour les autres échinocandines
- Grossesse (risque de classe C)
- Micafungine: tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (données précliniques)
Effets indésirables
Les échinocandines sont des molécules présentant une très bonne tolérance, leurs effets secondaires sont similaires et les arrêts de traitement restent rares.
Les principaux effets indésirables secondaires au traitement sont présentés dans le tableau suivant:
| Caspofungine | Micafungine | Anidalufungine |
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Hypersensibilité liée à la perfusion Phlébite au point d’injection |
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| Hépatoxicité (élévation ASAT, ALAT) | Hépatoxicité (hyperbilirubinémie, élévation ASAT, ALAT, PAL) | Hépatoxicité (élévation PAL) |
| Hématotoxicité | ||
| Hypokaliémie | ||