*Opiacés : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Les voies nociceptives comprennent l'ensemble des éléments du système nerveux qui ont pour fonctions de détecter, transmettre, analyser, contrôler les informations générées par un dégât tissulaire et d'y apporter une réponse adaptée. (cf figure 1)

Système de détection
Le système de détection est constitué de détecteurs spécifiques, ou nocicepteurs, reliés à des fibres nerveuses, appelées afférences primaires. Ces afférences transmettent les signaux en direction du système nerveux central. On distingue deux catégories de fibres afférentes, les fibres fines, amyélinisées, appelées fibres C et les fibres myélinisées de différents diamètres, appelées fibres A (les fibres B appartenant au système nerveux autonome). D'une façon générale, les informations nociceptives sont véhiculées par des fibres C et des fibres Ad, qui sont les fibres les plus fines du groupe des fibres myélinisées.

Système de transmission
Les neurones nociceptifs spécifiques et les neurones nociceptifs non spécifiques sont situés dans la corne postérieure de la substance grise médullaire, à l'endroit où se terminent les afférences nociceptives primaires. Ces neurones sont à l'origine de faisceaux ascendants (faisceau spinothalamique et faisceau spinoréticulaire), et participent à l'élaboration des réponses réflexes segmentaires sympathiques et motrices.

Système central d’analyse
Les informations véhiculées par les faisceaux spinaux ascendants se projettent sur :
- les noyaux du thalamus postérieur qui renvoient l'information vers le cortex somatosensoriel,
- la substance réticulée et les noyaux du thalamus médian qui redistribuent l'information vers des structures telles que le cortex cingulaire et l'insula.

Système de contrôle
Il y a plusieurs échelons de contrôle et de modulation de la transmission du message nociceptif. Le terme de contrôles descendants s'applique aux influences facilitatrices ou inhibitrices issues du tronc cérébral et destinées à l'échelon spinal.
Il existe des opioïdes endogènes : les enképhalines, les endorphines, les dynorphines. Leur rôle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur est très probable mais incomplètement élucidé. 

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les opiacés exercent leur effet antalgique central en inhibant la transmission nociceptive, en accroissant les contrôles inhibiteurs descendants et en bloquant les contrôles facilitateurs descendants.

La morphine et les opiacés agissent sur des récepteurs spécifiques : µ (Mu), Delta et Kappa. Ces récepteurs, couplés aux protéines G sensibles à la toxine pertussis, partagent une même structure générale : une région extracellulaire possédant un N-terminal, sept domaines trans-membranaires, une région intracellulaire possédant un C-terminal. Pour chacun de ces 3 types de récepteurs, il existe plusieurs sous-types.

 Action analgésique 

La morphine est la molécule de référence en ce qui concerne l’analgésie. Elle mime les effets des endorphines sur les 3 sous-types de récepteurs aux opiacés et élève ainsi le seuil de perception de la douleur. L'action antinociceptive se caractérise expérimentalement par une augmentation des seuils nociceptifs quel que soit le test utilisé : thermique, chimique, électrique, à la pression.

La morphine est un antalgique dit « central » possédant une action supra-spinale et spinale.

L’action supraspinale participe à la modification de la perception de la sensation douloureuse et au renforcement des contrôles inhibiteurs descendants. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, la morphine a une action pré- et post- synaptique du fait de son effet agoniste préférentiel pour les récepteurs mu qui sont nombreux dans cette structure. Ce site d’action inhibe directement la transmission des messages nociceptifs entrants.

Action sur le muscle lisse

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinales et augmente le tonus des fibres circulaires ce qui provoque un spasme des sphincters.

Action antitussive

Cette action est peu utilisée dans le cas de la morphine en raison de ses nombreux autres effets (mais c'est le plus puissant antitussif connu). Cette propriété est mise à profit pour la codéine qui est métabolisée en morphine.

Effets utiles en clinique

Les opiacés sont des analgésiques, utilisés dans le traitement symptomatique de la douleur. L’effet analgésique varie selon les opiacés.

-Pour les morphiniques : douleurs aiguës ou chronique intenses répondant au palier III : cancers, traumatismes sévères, infarctus du myocarde, coliques néphrétiques, ....

-Pour les opiacés faibles : douleurs modérées justifiant un traitement de niveau II.

-Sédation, anesthésie générale ou locorégionale.

-Toux (codéine)

-Traitement de la toxicomanie à l’héroïne ou plus généralement aux opiacés par la méthadone et la buprénorphine.

Compte tenu de ses effets centraux, la morphine et la plupart des opiacés forts sont inscrits sur la liste des « stupéfiants » (sauf buprénorphine et nalbuphine sur liste I). Comme tels, ils ont une prescription particulière, très réglementée, visant à éviter le détournement vers la toxicomanie.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Plusieurs types de récepteurs aux opiacés ont été identifiés : récepteurs mu, kappa, delta. Chaque opiacé présente un profil d’affinité spécifique vis-à-vis de ces récepteurs, chaque catégorie de ces récepteurs a une distribution qui lui est propre. A chaque type de récepteur est relié un type d'effet et des voies de transduction propres.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les opiacés forts et en particulier la morphine existent sous plusieurs formes adaptées en fonction du type de douleur. La morphine pure a une demi-vie relativement courte, égale à 4 heures environ. La morphine possède des métabolites actifs qui peuvent s’accumuler en cas d’insuffisance rénale et entraîner des effets indésirables.

La plupart des opiacés faibles ont des demi-vies courtes.

Tous les opiacés ont un métabolisme hépatique et une élimination mixte.

Source de la variabilité de la réponse

Les effets centraux des opiacés peuvent être majorés par tous les médicaments sédatifs et par la consommation d’alcool. Ces effets sont plus susceptibles de se manifester chez le sujet âgé.

Les opiacés doivent être maniés avec précautions chez les patients insuffisants respiratoires chez qui une hypoventilation pourrait être mal tolérée.

Les effets indésirables sont majorés en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique.

Situations à risque ou déconseillées

Les agonistes-antagonistes ne doivent pas être associés aux agonistes purs ou partiels.

L’insuffisance respiratoire

L’insuffisance rénale

L’insuffisance hépatique

Précautions d’emploi

Ne pas arrêter brutalement un traitement prolongé en raison du risque de survenue d’un syndrome de sevrage.

Surveiller l'éventuelle survenue de signes de surdosage ( somnolence, dyspnée...)

Effets indésirables

Les opiacés forts et faibles empruntant les mêmes voies d’action, leurs effets indésirables sont communs même s’ils sont moins intenses avec les opiacés faibles.

On retrouve principalement :

-Dépression respiratoire et dépression de la toux

-Constipation

-Nausées et vomissements

-Troubles de la vigilance

-Tolérance et dépendance

- En cas de signes de gravité d'un surdosage ( coma, détresse respiratoire) un traitement antidotique spécifique par naloxone doit etre admistré et continuer jusqu'à disparition des symptomes, en plus d'une stimulation-ventilation assistée voire une réanimation cardio-pulmonaire en service spécialisé.

Surveillance des effets

Surveiller régulièrement l’efficacité analgésique et l’intensité des effets indésirables.

Pour la morphine il peut être justifié d’utiliser systématiquement un traitement préventif de la constipation.