*Médicaments de la sclérose en plaques (SEP) : les points essentiels

Rappel physiopathologique

La sclérose en plaque (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (SNC) touchant des patients avec une susceptibilité génétique à des facteurs de risque environnementaux.

Il existe plusieurs formes de SEP. La forme de SEP remittente évolue par poussées qui peuvent laisser des séquelles. Une phase de progression peut succéder à la phase rémittente, ou la maladie peut se présenter d'emblée progressive, ce sont les SEP progressives.

L’inflammation, la démyélinisation, la gliose réactionnelle et la dégénérescence axonale caractérisent la SEP.

L’inflammation est la plus caractérisée, liée à des mécanismes auto-immuns multiples faisant intervenir des lymphocytes T et B, les cellules microgliales et cytokines. Les cellules périphériques immunitaires activées entrent dans le SNC via la barrière hémato-encéphalique.

1.Dans les organes lymphoïdes de la périphérie, les lymphocytes T (LT) interagissent avec les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) puis sortent des ganglions

2. L’interaction des LT avec les LB entraine leur activation

3. Les LT traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE)

4. Dans le SNC, la réactivation des LT entraîne la production de cytokines, la production d'anticorps par les plasmocytes et l'attaque par les cellules immunitaires

Ceci aboutit à une démyélinisation et une dégénérescence axonale.

Les lésions aigues contiennent une importante quantité de macrophages et lymphocytes T CD8+ mais également de cellules T CD4+ et cellules B. Les plaques formées induisent une perte d’oligodendrocytes et de feuilles de myéline. Initialement, dans la phase rémittente de la maladie la démyélinisation est focale. Puis, l’infiltration T et B devient plus diffuse et l’atteinte axonale plus étendue. Cela conduit à une atrophie des substances blanche et grise et une phase de neurodégénérescence.

Les échelles utilisées fréquemment en pratique pour l’évaluation des réponses au traitements sont l’EDSS (Expanded Disability Status Scale) et la MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) comprenant l’évaluation de la dextérité (test des 9 trous) et un test de cognition (PASAT).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes d’action précis des différentes molécules sont imparfaitement connus.

Les immunomodulateurs atténuent l’activation des lymphocytes et leur passage au travers de la barrière hémato-encéphalique vers le SNC.

- L’interféron Béta entraine la réduction de la présentation d’antigène et réduit ainsi la prolifération des LT. L’interféron β se lie à des récepteurs présents à la surface des lymphocytes et des macrophages pour modifier la balance T régulateurs - T effecteurs.

- L’acétate de glatiramère est un polymère de polypeptides de longueurs variables (allant de 40 à 100 acides aminés) comprenant les 4 acides aminés les (acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine, et L-lysine) les plus communs dans la protéine basique de la myéline (MBP). Il favoriserait une réponse Th2 anti-inflammatoire périphérique qui passerait potentiellement la barrière hémato-encéphalique, ainsi que modulerait la présentation de l’antigène par la CPA aux Lymphocytes T.

- Le diméthyl-fumarate entraine une réduction de la libération de cytokines pro-inflammatoires et aurait une action anti-oxydante et neuroprotectrice par activation du facteur Nrf2 et un effet pro-apoptotique préferentiel sur les cellules CD8.

- Le teriflunomide inhibe la prolifération des LT et LB autoréactifs par inhibition de la voie de synthèse des pyrimidines.

- Les antagonistes des récepteurs S1P (S1P-R) sont représentés par le fingolimod, le ponésimod. En conduisant l’internalisation du S1P-R, ils inhibent la sortie des LT des ganglions et leur recirculation.

- Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanisé bloqueur des alpha-4-intégrines empêchant les lymphocytes de pénétrer dans le SNC par la BHE.

- L’ocrelizumab et l’ofatumumab sont des anticorps monoclonaux anti-CD20 humanisés qui est un antigène de surface des LB conduisant à la déplétion en lymphocytes B par phagocytose et cytotoxicités dépendantes des anticorps et du complément, et apoptose. De même pour le rituximab qui est un anticorps monoclonal chimérique.

- La cladribine est une prodrogue, analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. Sa forme active est la forme triphosphatée, la chlorodésoxyadénosine triphosphate (Cd-ATP), phosphorylée par une kinase abondante dans les lymphocytes B et T, la DCK. La Cd-ATP conduit à l’apoptose des lymphocytes Bet T par perturbation de la synthèse d’ADN et de la fonction mitochondriale. 

Effets utiles en clinique

Pour les SEP active, le principal effet clinique est la réduction du taux annualisé de poussées et de l'apparition de nouvelles lésions visualisée sur l'IRM cérébrale. Le traitement de fond doit être précoce, dès le diagnostic, afin d'éviter l'accumulation de lésions inflammatoires et de handicap résiduel.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour le traitement de la poussée, l'activité anti-inflammatoire des corticoides accélère la rémission à 30 jours et pemet de réduire le taux de rechutes à court terme. La réduction des séquelle et de l'évolution à long terme n'est pas démontrée.

Les traitements de fond disponibles ont soit un effet immunomodulateur en modifiant l'équilibre du système immunologique, soit un effet immunosuppresseur en interférant avec le cycle cellulaire des cellules immunocompétentes ou en modifiant leur distribution dans l'organisme.

Le délai médian de ré-apparition des Lymphocytes B après administration d’antiCD20 est long >72 semaines après administration IV d’Ocrelizumab, et plus rapide, de 38 semaines après administration SC d’ofatumumab.

Du fait de l’inhibition du passage des lymphocytes au travers de la BHE par le natalizumab, une augmentation des lymphocytes sanguins périphériques est observée chez les patients sous traitement par natalizumab.

La cladribine est à l’origine d’une lymphopénie profonde <500 ou <200 à 2 mois après une 1^ère prise de cladribine.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

- Les interféron béta sont administrés par injections sous-cutanées (SC) ou intramusculaires (IM), à des fréquences variables. Les IFN bêta ont un métabolisme hépatique et une excretion rénale. Leur T1/2 est de 10h à 60h (à >80h si pégylé). La forme pégylée de l'IFN bêta-1a est obtenue par combinaison avec du methoxy polyethylene glycol qui augmente sa biodisponibilité et diminue sa clairance rénale et la protéolyse. Ceci explique que les injections, intra-musculaires pour l'Avonex®, et sous-cutanées pour les autres, soit effectuée 1 à 3 fois par semaine en fonction des produits; mais que la forme pégylée (Plegridy®) ne soit injectée que tous les 14 jours.

- L'acétate de galtiramère est un traitement injectable, par voie SC, en une injection par jour ou trois par semaine. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients concernant l'acétate de glatiramère. La substance active est rapidement dégradée en plus petits fragments.

- Le diméthyl-fumarate s'administre par voie orale, en deux prises quotidiennes. Métabolisme : Il est hydrolysé par les estérases en monométhyl fumarate qui est également actif. Pas de metabolisation par les cytochromes. Les données de pharmacocinétique reposent sur les dosages de ce métabolite actif car le DMF n’est pas mesurable. Tmax 2-2,5h. Gélules gastroresistantes donc absorption débutant plus d’1 h après la prise orale, après le passage de l’estomac. Cmax 1,72 mg/L. Pas de modification significative par les prises alimentaires. Liaison protéique 27-40%)

- Le tériflunomide est administré par voie orale en une prise quotidienne avec un biodisponibilié orale proche de 100%, une Tmax de 1h à 4h lors de prises répétés, concentration à l’équilibre en 100j. Pas de modification significative par les prises alimentaires. Liaison protéique >99%. Métabolisation modérée par hydrolyse principalement, oxydation, N-acétylation et conjugaison.

- Le fingolimod est administré par voie orale en une prise quotidienne. Absorption lente Tmax =12-16h. Biodisponibilité orale 95%. Concentration à l’equilibre en 1 à 2 mois. Pas de modification significative par les prises alimentaires. Liaison protéique >99%. Passage de la BHE. Elimination (T1/2 = 6 à 9 j) en métabolites inactifs par metabolisme oxydatif, CYP4F2 ou CYP3A4, excrétés par voie urinaire.

- Le natalizumab est administré en perfusions intraveineuses mensuelles, en milieu hospitalier. T1/2 = 28j.

- L'administration initiale de l'ocrelizumab est en deux perfusions intraveineuses à deux semaines d'intervalle puis tout les 6 mois. Metabolisme et elimination par catabolisme en peptides et acides aminés, T1/2=26j.

- L’ofatumumab est administré par voie sous-cutanée avec 3 injections initiales à 1 semaine d’intervalle puis toutes les 4 semaines. Tmax= 4,3j. Metabolisme et elimination par catabolisme en peptides et acides aminés. Pharmacocinétoque on linéaire car Clairance modifiée au cours du temps du fait d’une part de la clairance est due à la liaison à la cible, les lymphocytes B, dont les taux diminuent du fait du traitement aboutissant à une diminution de la clairance globale de l’ofatumumab au cours du temps. Concentration à l’equilibre en 16j.

- La cladribine est administré par voie orale, en deux cycles de quelques jours à un an d'intervalle.

Précautions d’emploi

Devant l'absence d'effet tératogène démontré sous interféron béta et acétate de glatiramère,  la grossesse est possible sous ces traitements et un test de grossesse n'est pas nécessaire avant leur instauration.

Pour le tériflunomide, la grossesse est une contre-indication absolue au traitement (risque de tératogénicité). Une contraception orale est nécessaire avant la mise sous traitement. En cas de grossesse imprévue, une procédure de dégradation rapide par absorption de charbon ou de cholestyramine est à réaliser. 

Le diméthylfumarate est également contre indiqué en cas de grossesse. L'apparition d'une lymphopénie persistante inférieure à 500 lymphocytes par mm3 impose l'arrêt du traitement.

Lors de l'introduction du fingolimod, une bradycardie transitoire voire des blocs auriculo-ventriculaires peuvent apparaitre, nécessitant une surveillance hospitalière de 6h après la première prise. Le fngolimod est contre-indiqué en cas de grossesse, un test de grossesse est nécessaire avant mise sous traitement. La sérologie varicelle-zona est obligatoire, si elle est négative, le patient doit être vacciné contre la varicelle. Un examen cutané et une consultation annuelle de dermatologie sont à réaliser du fait de cas de carcinome basocellulaire. Une consultation ophtalmologique est à effectuer à 3 mois devant le risque d'œdèmes maculaires.

L'utilisation du natalizumab est essentiellement limitée par la survenue potentielle d'une encéphalite virale à virus JC, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (4.9/1000 patients). Les trois facteurs de risque identifiés sont une exposition au traitement de plus de 2 ans, un traitement antérieur par un immunosuppresseur et la présence du virus JC chez le patient, déterminé par une sérologie. Le risque est évalué selon le statut sérologique et la durée d'exposition, définissant le délai de surveillance par IRM cérébrale. En cas de grossesse, il est recommandé d’arrêter le natalizumab, cependant le risque tératogène semble modéré. 

Avant l'introduction de l'ocrelizumab, un test de grossesse, un ECG, une radiographie du thorax, un bilan biologique (NFS, ionogramme, urée, créatinine, bilan hépatique, CRP, électrophorèse des protéines sériques, typage lymphocytaire, dosage pondéral des Ig) et les sérologies VIH, VHB, VHC doivent être réalisées.

Effets indésirables

La tolérance de l'interféron béta est plutôt bonne. La sévérité des effets indésirables de l'interféron béta est dose dépendante. Les effets indésirables fréquents sont un syndrome pseudo grippal pour la moitié des patients après les injections (prévenu par la prise de paracétamol pré-injection), des réactions aux points d'injection (nécéssitant de multiplier les points d'injection), une cytolyse hépatique, plus rarement une hépatotoxicité. Un avis de l'ANSM de 2014 a signalé des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) incluant des cas de décès, ont été rapportés sous IFN beta. Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous-jacentes ont également été rapportés. La MAT et le syndrome néphrotique peuvent se manifester après plusieurs semaines, voire après plusieurs années de traitement par interféron bêta.
Une attention particulière doit être portée sur tout signe pouvant faire suspecter la survenue d'une MAT ou d’un syndrome néphrotique dont la prise en charge doit être immédiate.

Les effets indésirables de l'acétate de glatiramère sont essentiellement cutanés avec des réactions aux points d'injection et une lipoatrophie, une oppression thoracique peut également survenir.

Les effets indésirables fréquents du diméthyl fumarate sont les bouffées vasomotrices chez la moitié des patients en début de traitement, les troubles gastro intestinaux. Il peux également provoquer des lymphopénies prolongées, pouvant aboutir à la survenue d'infections opportunistes, en particulier des leucoencéphalopathie multiple progressive (LEMP) par infection au JC virus (1/50 000 patients). 

Les effets indésirables sous teriflunomide sont les nausées, les diarrhées, un amincissement transitoire des cheveux et les rash cutanés. Le teriflunomide est également tératogène. 

L'effet indésirable limitant l'utilisation du fingolimod est le risque de troubles de conduction cardiaque à l'instauration du traitement. Sa première administration doit se faire en milieu hospitalier avec un monitoring cardiaque. Les autres effets indésirables fréquents sont la lymphopénie et la cytolyse hépatique. Des troubles visuels peuvent également survenir (oedème maculaire) et une possible augmentation du risque de certaines infections.  Le siponimod a également des effets bradycardisants nécessitant la réalisation d’un ECG préthérapeutique.

Le natalizumab a comme effets indésirables fréquent, les vertiges frissons et nausées, des rash cutanés. L'utilisation du natalizumab est essentiellement limitée par la survenue potentielle d'une encéphalite virale à virus JC, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (4.9/1000 patients). Les trois facteurs de risque identifiés sont une exposition au traitement de plus de 2 ans, un traitement antérieur par un immunosuppresseur et la présence du virus JC chez le patient, déterminé par une sérologie. Des réactions d'hypersensbilité peuvent également survenir. 

L'ocrelizumab a comme effet indésirables fréquents des réactions à la perfusion. L'ocrelizumab augmente légèrement le risque d'infections, notamment bronchopulmonaires et de néoplasies.

Surveillance des effets

La surveillance de l'efficacité du traitement est clinique (nombre de poussée, séquelles) et radiologique (apparition de nouvelles lésions sur une IRM annuelle). Si la SEP Récurrente est mal controlée, un changement de traitement peut être proposé.

En plus de l'efficacité, il existe une surveillance des effets indésirables spécifiques à chaque traitement :

Pour l'interféron béta et l'acétate de glatiramère, surveillance par numération formule sanguine (NFS) et bilan hépatique tous les 6 mois pendant 1 an, puis 1 fois par an.

Pour le tériflunomide, bilan hépatique tous les 15 jours pendant 6 mois, puis tous les 2 mois

Pour le diméthyl-fumarate, NFS et bilan hépatique tous les 3 mois – Arrêt si apparition d'une lymphopénie inférieure à 500 lymphocytes/mm3

Pour le fingolimod, NFS et bilan hépatique régulier, consultation ophtalmologique à 3 mois (œdème maculaire) et consultation dermatologique annuelle

Pour le natalizumab, surveillance statut sérologique et index du JC virus et surveillance par IRM cérébrale selon statut sérologique et durée d'exposition