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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

*Médicaments de l'obésité : les points essentiels

Résumé de la fiche

Malgré un nombre important de médicament candidats dans le passé, les médicaments actuellement disponibles sont limités.

La pharmacologie de l’obésité est actuellement marquée par le développement des agonistes du récepteur au GLP1 (voir fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1»).

Item(s) ECN

253
"Obésité de l’enfant et de l’adulte (voir item 71)"

Rappel physiopathologique

L'obésité est définie par un indice de masse corporelle ≥30 kg/m², dite sévère à partir de 35, morbide à partir de 40kg/m². 

Plusieurs étiologies peuvent contribuer au développement d'une obésité.

La prise alimentaire est notamment régulée au niveau de l’hypothalamus. Les hormones périphériques (insuline, ghréline, leptine, glucagon-like-peptide 1 …) régulent l’activités de neurones « anorexigènes » à pro-opiomélanocortine (POMC), produisant l'hormone alpha stimulante de la mélanocortine (α-MSH) et un régulateur à la transcription de cocaïne et d'amphétamines (CART) et de neurones « orexigènes », qui fabriquent le Neuropeptide Y (NPY) et l'agouti-related protein (AgRP). Ces neurones POMC/CART et NPY/AgRP vont à leur tour réguler d’autres neurones notamment via le récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R), dont le déficit génétique est responsable d’une obésité sévère monogénique (ORPHA:71529).

L'obésité est associée à une augmentation du risque de complications métaboliques, cardiovasculaires, mécaniques (syndrome d'apnée du sommeil, arthrose) ...

La prise en charge est multifactorielle, basée sur l'accompagnement nutritionnel, pouvant aller jusqu'à la chirurgie bariatrique, en passant par certains médicaments, et sans oublier la prise en charge des facteurs favorisants l'obésité ainsi que des autres facteurs de risques cardiovasculaires. 

Médicaments existants

Plusieurs médicaments ont été proposés notamment à visée amaigrissante, certains d’actions « centrales » (sympathicomimetiques, antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1, inhibiteurs de la recapture des monoamines), d’autre « périphériques » (inhibiteur de la lipase intestinale) et « mixte » (analogue du récepteur au GLP1). La pharmacologie de l’obésité a été marquée par des effets indésirables médicamenteux parfois graves, comme illustré par l’histoire du benfluorex. Le souhait de perte de poids peut également favoriser une utilisation médicamenteuse hors autorisation de mise sur le marché (AMM) voire de produits sans AMM et donc sans contrôle du risque pharmacologique.

Les médicaments n’étant plus disponibles sont rappelés ici mais ne sont pas détaillés dans les sections suivantes.                               

 Médicaments n’étant plus disponibles    

   Découpleur mitochondrial  Dinitrophénol DNP
   Sympathicomimétiques   Methamphetamine, Fenfluramine, Sibutramine…
   Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1  Rimonabant   
   Agoniste du récepteur 5 HT2c à la sérotonine  Lorcaserin   
   Préparations magistrales à visée amaigrissante  Dérivés thyroïdiens …
     

Actuellement avec une AMM européenne    

   Agonistes du récepteur au GLP1  Semaglutide, liraglutide
   Inhibiteur de la lipase intestinale  Orlistat  
   Association d’un antagoniste du récepteur au opioïde et d’un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline   Naltrexone/bupropion
     

 Autorisation Temporaire d’Utilisation  

   Agonistes du récepteur au GLP1  Semaglutide
     

 Autorisation d’accès précoce  

   Agoniste du récepteur de la mélanocortine 4  Setmélanotide
     

 AMM aux USA  

   Association d’un sympathomimétique et d’un anticonvulsivant  Phentermine/topiramate  
     

 Candidats en développement  

   Double agoniste du récepteur au GLP1 et du récepteur au GIP  Tirzépatide

 

Référence : https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8  

Mécanismes d’action des différentes molécules

Mécanisme d’action central

Le bupropion stimule la libération d’α-MSH par les neurones POMC, induisant une stimulation neuronale des récepteurs MC4-R, responsables d’une satiété. La naltrexone semble amplifier la réponse des neurones POMC en bloquant une boucle de rétro-action négative médiée par la β-endorphine via le récepteur mu-opioïde (RCP EMA du Mysimba).  

Dans les rares cas d’obésité monogénique par mutation du gène de la prohormone convertase-I (PCSK1) et par mutation du gène du récepteur à la leptine (LEPR), le setmélanotide viendrait réactiver la voie de la satiété par un effet agoniste sur le récepteur MC4-R (RCP IMCIVREE).

Mécanisme d’action périphérique

Dans la lumière de l’estomac et de l’intestin grêle, l’orlistat inhibe les lipases gastro-intestinales en formant une liaison covalente avec un site sérine de ces lipases (RCP orlistat). L’inactivation des lipases inhibe l’hydrolyse des triglycérides alimentaires entrainant ainsi une malabsorption des lipides.

Mécanisme d’action mixte

Les mécanismes d’action des agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1» (cf section 'Médicaments associés').

A noter, en parallèles des agonistes du récepteur au GLP1 développés pour le diabète de type 2, que certaines formulations sont spécifiques à l’obésité, avec ou sans diabète (formulation commerciale ‘wegovy’ du semaglutide en autorisation temporaire d’utilisation https://ansm.sante.fr/uploads/2022/03/11/20220311-atuc-wegovy-put.pdf  ).

Effets utiles en clinique

 Les effets utiles en clinique démontrés restent pour l'instant essentiellement limités, à des degrés divers, à la perte de poids. Les effets utiles en cliniques démontrés par ailleurs pour les agonistes du récepteur au GLP1 sont rappelés dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Médicaments d’actions centrales

Les effets cliniques de l’association naltrexone/bupropion restent mal connus : l’agence européenne du médicament a délivré une autorisation de mise sur le marché pour ses effets de réduction du poids ; mais l’agence française (ANSM) a pointé les risques cliniques de cette association qui n’est pas commercialisée en France à ce jour (https://archiveansm.integra.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/L-ANSM-saisit-le-Comite-permanent-des-medicaments-a-usage-humain-de-la-Commission-europeenne-sur-Mysimba-Point-d-Information ).

La setmélanotide permettrait de réduire la faim et ainsi de favoriser la perte de poids par la réduction de l’apport calorique et l’augmentation de la dépense énergétique (RCP IMCIVREE).

Médicaments d’actions périphériques

L’orlistat par son action sur les lipases évitent les problématiques de iatrogénie liées aux voies centrales de la régulation de la satiété et ayant notamment conduit à l’abandon de précédentes molécules (risque de troubles de l’humeur et de dépression par exemple ayant conduit à la suspension de l’AMM du rimonabant en 2008 en France https://archiveansm.integra.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Acomplia-R-suspension-de-l-autorisation-de-mise-sur-le-marche-Communique ).

Médicaments d’actions mixtes

Les effets utiles en clinique des agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La setmelanotide est administré par injection sous-cutanée quotidienne. Elle peut être utilisé sans ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat doit être pris au moment des principaux repas (immédiatement avant, pendant ou jusqu'à une heure après).

Les caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique pour les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1». A noter le développement en cours également d’agoniste du récepteur au GLP1 en formulation orale (sémaglutide notamment).

Source de la variabilité de la réponse

L’efficacité de l’orlistat dépendra de la teneur en graisse du repas. De par son mécanisme d’action, la prise d’orlistat peut être sautée en cas de repas sans graisse.

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Situations à risque ou déconseillées

De par son mécanisme d’action, l’orlistat est contre-indiqué en cas de cholestase notamment.

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Précautions d’emploi

La setmélanotide pouvant être utilisée notamment chez des enfants, il convient de veiller à la bonne croissance de l’enfant, qui peut être perturbée par une perte de poids.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat diminue l’absorption des certains médicaments, tels la ciclosporine, les anticoagulants oraux, les vitamines liposolubles, l’amiodarone ...

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Effets indésirables

La setmélanotide peut induire une augmentation de la pigmentation cutanée ainsi que l’assombrissement de nævus préexistants justifiant un suivi cutané annuel. Des cas d’érection péniennes spontanées prolongées ainsi que des cas de dépression ont pu être rapportés, entre autre.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat induit une stéatorrhée avec de très fréquent troubles digestifs. Le RCP de l'olistat indique également "Hépatites potentiellement graves. Des cas d’évolution fatale ou des cas nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportés".

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Surveillance des effets

Un suivi régulier de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle, de l’humeur et un suivi cutané annuel sont nécessaire pour la setmélanotide.

Les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Un suivi nutritionnel est bien sur nécessaire pour chacune des classes. 

Médicaments associés

Agonistes du récepteurs au GLP1

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  • Dernière modification: : G Grenet
  • 26 Mai 2023