*Médicaments de l'obésité : les points essentiels

Résumé de la fiche

Malgré un nombre important de médicament candidats dans le passé, les médicaments actuellement disponibles sont limités.

La pharmacologie de l’obésité est actuellement marquée par le développement des agonistes du récepteur au GLP1 (voir fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1»).

Item(s) ECN

253
"Obésité de l’enfant et de l’adulte (voir item 71)"

Rappel physiopathologique

L'obésité est définie par un indice de masse corporelle ≥30 kg/m², dite sévère à partir de 35, morbide à partir de 40kg/m².

Plusieurs étiologies peuvent contribuer au développement d'une obésité.

La prise alimentaire est notamment régulée au niveau de l’hypothalamus. Les hormones périphériques (insuline, ghréline, leptine, glucagon-like-peptide 1 …) régulent l’activités de neurones « anorexigènes » à pro-opiomélanocortine (POMC), produisant l'hormone alpha stimulante de la mélanocortine (α-MSH) et un régulateur à la transcription de cocaïne et d'amphétamines (CART) et de neurones « orexigènes », qui fabriquent le Neuropeptide Y (NPY) et l'agouti-related protein (AgRP). Ces neurones POMC/CART et NPY/AgRP vont à leur tour réguler d’autres neurones notamment via le récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R), dont le déficit génétique est responsable d’une obésité sévère monogénique (ORPHA:71529).

L'obésité est associée à une augmentation du risque de complications métaboliques, cardiovasculaires, mécaniques (syndrome d'apnée du sommeil, arthrose) ...

La prise en charge est multifactorielle, basée sur l'accompagnement nutritionnel, pouvant aller jusqu'à la chirurgie bariatrique, en passant par certains médicaments, et sans oublier la prise en charge des facteurs favorisants l'obésité ainsi que des autres facteurs de risques cardiovasculaires.

Médicaments existants

Plusieurs médicaments ont été proposés notamment à visée amaigrissante, certains d’actions « centrales » (sympathicomimetiques, antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1, inhibiteurs de la recapture des monoamines), d’autre « périphériques » (inhibiteur de la lipase intestinale) et « mixte » (analogue du récepteur au GLP1). La pharmacologie de l’obésité a été marquée par des effets indésirables médicamenteux parfois graves, comme illustré par l’histoire du benfluorex. Le souhait de perte de poids peut également favoriser une utilisation médicamenteuse hors autorisation de mise sur le marché (AMM) voire de produits sans AMM et donc sans contrôle du risque pharmacologique.

Les médicaments n’étant plus disponibles sont rappelés ici mais ne sont pas détaillés dans les sections suivantes.

Médicaments n’étant plus disponibles
	Découpleur mitochondrial	Dinitrophénol DNP
	Sympathicomimétiques	Methamphetamine, Fenfluramine, Sibutramine…
	Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1	Rimonabant
	Agoniste du récepteur 5 HT2c à la sérotonine	Lorcaserin
	Préparations magistrales à visée amaigrissante	Dérivés thyroïdiens …

Actuellement avec une AMM européenne
	Agonistes du récepteur au GLP1	Semaglutide, liraglutide
	Inhibiteur de la lipase intestinale	Orlistat
	Association d’un antagoniste du récepteur au opioïde et d’un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline	Naltrexone/bupropion

Autorisation Temporaire d’Utilisation
	Agonistes du récepteur au GLP1	Semaglutide

Autorisation d’accès précoce
	Agoniste du récepteur de la mélanocortine 4	Setmélanotide

AMM aux USA
	Association d’un sympathomimétique et d’un anticonvulsivant	Phentermine/topiramate

Candidats en développement
	Double agoniste du récepteur au GLP1 et du récepteur au GIP	Tirzépatide

Référence : https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8

Mécanismes d’action des différentes molécules

Mécanisme d’action central

Le bupropion stimule la libération d’α-MSH par les neurones POMC, induisant une stimulation neuronale des récepteurs MC4-R, responsables d’une satiété. La naltrexone semble amplifier la réponse des neurones POMC en bloquant une boucle de rétro-action négative médiée par la β-endorphine via le récepteur mu-opioïde (RCP EMA du Mysimba).

Dans les rares cas d’obésité monogénique par mutation du gène de la prohormone convertase-I (PCSK1) et par mutation du gène du récepteur à la leptine (LEPR), le setmélanotide viendrait réactiver la voie de la satiété par un effet agoniste sur le récepteur MC4-R (RCP IMCIVREE).

Mécanisme d’action périphérique

Dans la lumière de l’estomac et de l’intestin grêle, l’orlistat inhibe les lipases gastro-intestinales en formant une liaison covalente avec un site sérine de ces lipases (RCP orlistat). L’inactivation des lipases inhibe l’hydrolyse des triglycérides alimentaires entrainant ainsi une malabsorption des lipides.

Mécanisme d’action mixte

Les mécanismes d’action des agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1» (cf section 'Médicaments associés').

A noter, en parallèles des agonistes du récepteur au GLP1 développés pour le diabète de type 2, que certaines formulations sont spécifiques à l’obésité, avec ou sans diabète (formulation commerciale ‘wegovy’ du semaglutide en autorisation temporaire d’utilisation https://ansm.sante.fr/uploads/2022/03/11/20220311-atuc-wegovy-put.pdf ).

Effets utiles en clinique

Les effets utiles en clinique démontrés restent pour l'instant essentiellement limités, à des degrés divers, à la perte de poids. Les effets utiles en cliniques démontrés par ailleurs pour les agonistes du récepteur au GLP1 sont rappelés dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Médicaments d’actions centrales

Les effets cliniques de l’association naltrexone/bupropion restent mal connus : l’agence européenne du médicament a délivré une autorisation de mise sur le marché pour ses effets de réduction du poids ; mais l’agence française (ANSM) a pointé les risques cliniques de cette association qui n’est pas commercialisée en France à ce jour (https://archiveansm.integra.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/L-ANSM-saisit-le-Comite-permanent-des-medicaments-a-usage-humain-de-la-Commission-europeenne-sur-Mysimba-Point-d-Information ).

La setmélanotide permettrait de réduire la faim et ainsi de favoriser la perte de poids par la réduction de l’apport calorique et l’augmentation de la dépense énergétique (RCP IMCIVREE).

Médicaments d’actions périphériques

L’orlistat par son action sur les lipases évitent les problématiques de iatrogénie liées aux voies centrales de la régulation de la satiété et ayant notamment conduit à l’abandon de précédentes molécules (risque de troubles de l’humeur et de dépression par exemple ayant conduit à la suspension de l’AMM du rimonabant en 2008 en France https://archiveansm.integra.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Acomplia-R-suspension-de-l-autorisation-de-mise-sur-le-marche-Communique ).

Médicaments d’actions mixtes

Les effets utiles en clinique des agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1».

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La setmelanotide est administré par injection sous-cutanée quotidienne. Elle peut être utilisé sans ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

De par son mécanisme d’action, l’orlistat doit être pris au moment des principaux repas (immédiatement avant, pendant ou jusqu'à une heure après).

Les caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique pour les agonistes du récepteur au GLP1 sont décrit dans la fiche « Agonistes du récepteurs au GLP1». A noter le développement en cours également d’agoniste du récepteur au GLP1 en formulation orale (sémaglutide notamment).

Source de la variabilité de la réponse

L’efficacité de l’orlistat dépendra de la teneur en graisse du repas. De par son mécanisme d’action, la prise d’orlistat peut être sautée en cas de repas sans graisse.