Agonistes du récepteurs au GLP1
Résumé de la fiche
Les incrétines, le GLP1 pour glucose-like peptide 1 et le GIP pour glucose dependent insulinotropic polypeptide sont des hormones intestinales agissant sur l'homéostasie glucidique à différents niveaux. Elles exercent d'une part des actions directes sur le pancréas, en augmentant l'insulinosécrétion et diminuant la sécrétion de glucagon (aboutissant à une baisse de la glycémie post prandiale) et ralentissent d'autre part la vidange gastrique et la prise alimentaire.
Deux approches pharmacologiques ont été développées pour agir sur le système des incrétines : des agonistes du récepteur au GLP1 (ou analogues au GLP1) ou des inhibiteurs de dipeptidylpeptidase-4 (DPP4), également appelés « gliptines », la DPP4 étant l'enzyme responsable de la dégradation des incrétines.
Les agonistes du récepteur au GLP1 (exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide) s'administrent par voie sous-cutanée à une fréquence variable selon les molécules, toujours en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou de l’insuline. Ils diminuent la glycémie et l’HbA1c (environ -1%) et peuvent induire une perte de poids. Des études récentes ont mis en évidence une réduction des évènements et de la mortalité cardiovasculaires avec ces molécules (liraglutide, dulaglutide, semaglutide) les plaçant en seconde intention après la metformine chez les patients diabétiques ayant une maladie athéromateuse connue. Leurs effets indésirables incluent des troubles digestifs (particulièrement en début de traitement) ainsi qu'une majoration du risque d'hypoglycémie en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides) ou l'insuline.
Item(s) ECN
247 (R2C): Diabète sucré de types 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte.330 (R2C): Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Rappel physiopathologique
Les incrétines (GLP-1, glucagon like peptide et GIP, glucose dependent insulinotropic polypeptide) sont des hormones intestinales sécrétées par les cellules K duodénales pour le GIP et par les cellules L au niveau du jéjunum pour le GLP-1. Ces substances exercent leur action à différents niveaux :
Effets directs sur le pancréas : augmentation de l'insulinosécrétion gluco-dépendante et réduction de la sécrétion de glucagon (entrainant donc une diminution de la glycémie post-prandiale)
Effets indépendants du pancréas : diminution de la prise alimentaire et ralentissement de la vidange gastrique par une action centrale (présence de récepteurs au GLP-1 dans le tronc cérébral et l’hypothalamus)
A l'état physiologique, ces incrétines sont très rapidement métabolisées (demi-vie de quelques minutes) par une enzyme ubiquitaire, la DPP4 pour dipeptidyl peptidase 4.
Médicaments existants
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Injections quotidiennes |
Injections hebdomadaires |
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Liraglutide 0,6 à 3 mg/jour |
Dulaglutide 1,5 à 4,5 mg/semaine |
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Liraglutide + insuline degludec |
Semaglutide 0,5 à 1 mg/semaine |
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Exenatide 5-10 µg x2/jour* |
Exenatide LP 2 mg/semaine* |
* molécules quasiment plus utilisées à ce jour
Molécules en cours de développement : sémaglutide oral, double agoniste des récepteur au GLP1 et au GIP
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont des peptides synthétiques dont la séquence polypeptidique est proche de celle du GLP-1. Ils agissent donc en se fixant sur les récepteurs au GLP-1, avec la particularité de présenter une stabilité accrue comparativement au GLP-1 endogène.
Effets utiles en clinique
Amélioration des glycémies pré et post-prandiales.
Absence d'hypoglycémies (sauf si association à un insulinosécréteur ou à l'insuline).
Perte de poids (- 2 à 6 kgs dans les études et selon les molécules). A noter, une nouvelle indication dans la prise en charge de l’obésité en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique pour le liraglutide à la dose de 3 mg/jour même si pas de DT2 associé (non remboursé).
Amélioration des dyslipidémies, de l'HTA et peut-être de la stéatose; baisse du taux d’excrétion urinaire de l’albumine.
Sécurité cardiovasculaire démontrée, bénéfice cardiovasculaire associé à certaines molécules (liraglutide, dulaglutide, effet plutôt anti-athérothrombotique).
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Le liraglutide et le dulaglutide sont métabolisés de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n'a été identifié comme étant la voie d'élimination principale. Le sémaglutide est fortement métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale des acides gras. Les voies d'excrétion principales des métabolites du sémaglutide sont l'urine et les fèces, un pourcentage très faible est excrété sous forme intacte dans l'urine.
Les agonistes du récepteur au GLP1 retardent la vidange gastrique et peuvent avoir une influence sur la vitesse d'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Toutefois, dans les études de pharmacologie disponibles, il n'a pas été montré d'altération de l'absorption des médicaments testés administrés par voie orale de manière cliniquement significative. Leur utilisation doit être prudente chez les patients recevant des médicaments par voie orale nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide.
Demi-vie et modalités d'administration des agonistes du récepteur au GLP1
| DCI | nature | demi-vie | modalités d'administration |
| liraglutide | peptide analogue au GLP1 couplé à un acide gras | 11-13 heures | 1 injection/jour |
| dulaglutide | 2 chaines peptidiques contenant une séquence analogue au GLP-1 liée à un fragment Fc d'immunoglobuline humaine | 4-5 jours | 1 injection/semaine |
| semaglutide | peptide analogue au GLP1 se liant à l'albumine et protégé de la dégradation par les DPP-4 | ≈ 1 semaine | 1 injection/semaine |
| exenatide | peptide analogue au GLP1 | 2-4 heures | 2 injections/jour |
| exenatide LP | peptide analogue au GLP1 encapsulé dans des microsphères de polymères | 26 jours | 1 injection/semaine |
Situations à risque ou déconseillées
Non recommandés chez les patients ayant un DFG < 15 mL/min/1,73m2
Précautions d’emploi
Pas d'ajustement des doses chez les insuffisants rénaux chroniques jusqu'à 15 mL/min/1,73m2 de DFG
Pas d'ajustement en fonction de l'âge mais expérience limitée chez les plus de 75 ans
Effets indésirables
Troubles digestifs (principalement en début de traitement) : nausées, vomissements, diarrhée, distension/douleur abodminale, flatulences, dyspepsie
Lithiase biliaire (peu fréquent), lipase augmentée voire pancréatite aiguë (rare mais grave)
Vertiges, augmentation de la fréquence cardiaque, allongement de l'espace PR sur l'ECG
Réactions d'hypersensibilité (rares)
Majoration du risque d'hypoglycémie en cas d'association avec d'autres antidiabétiques oraux insulinosécréteurs ou l'insuline.
Surveillance des effets
- Souhaités
Surveillance de la glycémie et de l'HbA1c afin de vérifier le bon contrôle glycémique. Surveillance du poids.
- Indésirables
Informer le patient sur les symptômes de pancréatite aiguë.