Inhibiteurs de la pompe à proton

Résumé de la fiche

Le traitement de la maladie ulcéreuse repose, après avoir éliminé les facteurs de risque associés, comme les AINS ou l’alcool, sur différents médicaments parmi lesquels les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) occupent une place de choix. En plus du traitement de l’ulcère, les IPP sont utilisés dans un champ large de prescriptions incluant la dyspepsie non ulcéreuse, les oesophagites et la prévention des lésions gastriques induites par les AINS. Leur utilisation est simple.


Le mécanisme d’action est aisément appréhendé par la connaissance du schéma de la sécrétion acide (Cf Chapitre « Antiulcéreux »). Les inhibiteurs de pompe à proton bloquent l'action de la H+/K+-ATPase, pompe à proton, effecteur final de la sécrétion d'ions H+ du milieu intracanalaire vers la lumière gastrique en échange d'ions K+. L’effet anti-sécrétoire se manifeste donc quel que soit le stimulus de la sécrétion acide. Les IPP sont des promédicaments, bases faibles qui sont transformées lorsque le pH est proche de 2 en composés actifs sulfénamides dans les canalicules sécrétoires des cellules pariétales. Après activation, les IPP se fixent de manière covalente, donc irréversible, sur l'une des sous-unités de la H+/K+-ATPase. L'activité enzymatique en est alors bloquée de façon prolongée, au moins le temps nécessaire (approximativement 18 heures) pour le renouvellement des sous-unités de la H+/K+-ATPase, permettant la plupart du temps une prise quotidienne unique. L’inhibition de la sécrétion acide est dose-dépendante.


L’utilisation de ces molécules est d’une grande simplicité car leur profil de tolérance est excellent. La plupart des restrictions d’utilisation, en particulier les interactions avec le métabolisme des autres médicaments dépendant des cytochromes P450 sont des restrictions très relatives. Le risque de ce très bon rapport bénéfice / risque est un excès de prescription, avec des conséquences économiques et des conséquences cliniques potentielles, liées au retard d’une prise en charge adaptée. Les effets putatifs sur la cancérogénèse gastrique, induits par la production de nitrosamines (par alcalinisation) et par l’hyper-gastrinémie ne se sont pas confirmés après plus de 10 années d’utilisation de molécules de cette classe.


En pratique courante, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : céphalées, troubles digestifs de toute nature, rares cas de : réaction allergique, atteintes hépatiques avec le pantoprazole, néphrite interstitielle aiguë avec l’oméprazole.


La surveillance des effets du traitement est principalement focalisée sur le dépistage du cancer dans les cas des ulcères gastriques. En cas de mauvaise réponse, il faudra vérifier l’observance et rechercher une hypersécrétion acide pathologique (syndrome de Zollinger-Elisson par exemple).

Médicaments existants

Les cinq médicaments commercialisés sont : esoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole et rabéprazole.

Esoméprazole  INEXIUM® 
Lansoprazole   LANZOR®
Omeprazole   MOPRAL®
Pantoprazole   INIPOMP®
Rabéprazole PARIET®

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les cinq médicaments (esoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole et rabéprazole) actuellement commercialisées sont tous des benzimidazoles substituées.


Les IPP sont des promédicaments. Ceux sont des bases faibles et pénètrent à l’intérieur des cellules pariétales sous cette forme. Ils sont concentrés et convertis en forme active dans l'environnement hautement acide des canalicules intracellulaires des cellules pariétales (pH proche de 2).
Ils inhibent la pompe à proton (H+/K+ ATPase), effecteur final de la sécrétion acide gastrique, située sur le pôle apical de la cellule pariétale fundique. Comme l’action s’effectue sur la phase ultime de la sécrétion acide gastrique, leur effet se manifeste quel que soit le stimulus de cette sécrétion.


L’inhibition de la pompe à proton est de nature covalente et donc irréversible. L’effet persiste donc de façon prolongée, longtemps après que le médicament ait été éliminé du sang. Cela permet une prise médicamenteuse par jour.


Idéalement, l’inhibition de la sécrétion acide devrait apparaître rapidement, dès la première dose, et demeurer presque complète, de façon dose-dépendante. Plusieurs aspects de la pharmacologie des IPP empêchent l’obtention de cette situation idéale. Leurs inconvénients proviennent de leur mécanisme d’action : ils nécessitent accumulation et activation dans les cellules pariétales et ont une demi-vie plasmatique courte expliquant un début d’action lent. Une augmentation de la ½ vie plasmatique des IPP est un objectif important. L’exploitation de probables différences dans le métabolisme des deux énantiomères (structures en miroir) présents dans les premières présentations d’IPP est ce qui à conduit à la mise sur le marché de l’esoméprazole (S-énantiomère de l’oméprazole). Cependant, la littérature abondante existant sur cette molécule ne permet pas encore d’affirmer sa supériorité par rapport aux autres. De plus, le mécanisme d’action de ces molécules (transformation de l’IPP chiral en un sulfénamide achiral qui seul va interagir avec la pompe à proton) rend l’argument pharmacologique théorique de la supériorité d’un énantiomère peu valide.

Effets utiles en clinique

La principale indication des IPP est la prise en charge des pathologies liée à l’acidité.


Dans la maladie ulcéreuse:
Les IPP occupent une place de choix dans le traitement de la maladie ulcéreuse qu’il soit curatif ou préventif (lors de la prescription d’anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Leur place dans la prise en charge dans l'éradication d'Helicobacter Pylori et son rôle sur la récidive est bien documentée.
Les inhibiteurs de la pompe à proton (combinés à une antibiothérapie) donnent des taux d’éradication proches les uns des autres, par exemple pour l’esoméprazole et l’oméprazole ces taux sont de 90 % et 88 %, respectivement.
Le schéma habituel associe une double dose d’IPP à une bi-antibiothérapie (amoxicilline plus métronidazole ou clarithromycine) pendant une semaine suivie de trois semaines d’IPP seul à dose normale. Il pourrait être limité à la seule première semaine. Suite à l'émergence de résistances aux antibiotiques, de nouveaux stratégies thérapeutiques sont recommandées. http://gut.bmj.com/content/61/5/646.full.pdf+html

De plus, il a été montré que dans l’hémorragie digestive haute d’origine ulcéreuse avec signes endoscopiques de gravité, l’administration d’IPP à forte dose par voie intraveineuse, au décours d’un traitement endoscopique, diminue la mortalité par rapport au placebo et que cette attitude pourrait avoir un rapport coût / efficacité favorable.

 

Dans le reflux gastro-œsophagien
L’objectif premier est le soulagement des symptômes et l’amélioration du confort de vie. Le taux de guérison des oesophagites érosives est de 90 % - 95 % à 8 semaines. Il est de de l’ordre de 90 % à 6 mois lors des traitements d’entretien.
Il n’y a pas d’argument formel pour privilégier une molécule par rapport à une autre. Il est admis que les IPP sont cliniquement plus efficaces que les anti-H2 pour la prise en charge de l’œsophagite par reflux.
Pour les oesophagites sévères (oesophagites ulcérées ou nécrotiques) une double dose est souvent utilisée en début de traitement.

La prise en charge du reflux modéré, qui souvent ne s’accompagne pas d’œsophagite, est moins bien codifiée. Pour certains, la technique de la désescalade (traitement le plus efficace en première ligne puis recherche du traitement minimal ensuite) est plus logique que celle de l’escalade. Il est possible, en cas de symptômes récidivants, de proposer un traitement par IPP à la demande, c’est à dire que le patient prend le traitement pendant quelques jours quand les symptômes réapparaissent.

Pour la prise en charge des complications du reflux gastro-oesophagien, les IPP sont indiqués en cas de sténose peptique (qui sera dilatée si elle est symptomatique). En cas d’endobrachy-œsophage (défini par la présence d’une métaplasie intestinale sur l’œsophage) les IPP sont indiqués au long cours en cas de symptômes cliniques ou d’œsophagite. En dehors de ces deux conditions ils ne sont pas indiqués car il n’a pas été montré qu’ils faisaient régresser l’endobrachy-œsophage et diminuaient le risque d’adénocarcinome de l’œsophage. Ils ne doivent pas dispenser de faire une surveillance clinique et endoscopique efficace.


Dans la dyspepsie non-ulcéreuse:
Même s’il est souvent affirmé que le traitement antisécrétoire est le traitement de première intention, il ne semble pas que les IPP aient une efficacité supérieure à celle du placebo et donc une quelconque indication dans cette pathologie.

 

Pour en savoir plus
Lien vers une méta-analyse (2002) en accès libre sur la place des IPP dans le traitement aigu des ulcères gastriques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La prise d'une dose quotidienne unique des IPP provoque une diminution rapide et importante de la sécrétion acide gastrique.

Cependant l'effet peut varier, d'un médicament à l'autre, sur l'acidité gastrique et oesophagienne. Il a par exemple été montré que, bien que réduisant l'acidité gastrique de la même façon que 20 mg d'oméprazole, la prise de 30 mg de lansoprazole diminuait de façon plus importante l'acidité et le nombre d'épisodes de reflux œsophagien. Ceci suggère que les différents IPP pourraient influencer la clairance oesophagienne ou le tonus du sphincter inférieur de l'œsophage de façon différente et avoir une action ne passant pas directement par la réduction de la sécrétion acide.

L'effet maximal est obtenu en 2 à 4 jours selon la molécule. L'inhibition de la sécrétion acide est dose-dépendante. C'est ainsi par exemple que deux heures après la prise d'une dose d'oméprazole (20, 40 60 et 80 mg) l'inhibition de la sécrétion acide induite par la pentagastrine est de 36 %, 65 %, 90 % et 99 %, respectivement.

Dans certaines circonstances pathologiques particulières (comme le syndrome de Zollinger-Elisson où il existe une hypergastrinémie) il est parfois nécessaire d'augmenter la posologie de façon très importante.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les IPP sont liposolubles et rapidement dégradées en milieu acide. Ces particularités expliquent les formes galéniques gastroresistantes de ces molécules. Ces médicaments doivent être administrer entier, gélules non ouvertes et comprimés non pilés. En cas d'incapacité à avaler, des formes de granulés gastro-résistants en suspension buvable existent).

Ces médicaments sont absorbés au niveau de l'intestin grêle.

La biodisponibilité par voie orale varie en fonction de la molécule (Cf tableau). Elle augmente lors des administrations répétées. Elle n'est pas ou peu modifiée par l'alimentation.

Principales caractéristiques pharmacocinétique des inhibiteurs de la pompe à proton

 

Oméprazole (20 mg)

Esoméprazole (20 mg)

Lansoprazole (30 mg)

Pantoprazole (20 mg)

Rabéprazole (40 mg)

Concentrations plasmatique max (mg/ml)

 

1,77-3,19 (J1) 3,80-5,66 (J5)

0,75-1,15

1,1-3,1

 

Tmax pour le pic de concentration

0,5 h

1,0-3,5 h

1,5-2,2 h

1,0-4,0 h

3,5 h

Biodisponibilité (%)
- Effet alimentation

35-60

- néant

50 (J1) 68 (J5)

70-80

- diminution

70-77

- néant

52

- néant

Liaison protéines plasmatiques

95 %

97 %

98 %

98 %

97 %

Volume de distribution

0,34 L/kg

 

0,35-0,50 L/kg

0,15 L/kg

 

Demi-vie d'élimination (h)

0,7-0,87

0,73-0,99 (J1) 1,09-1,44 (J5)

1,3-1,7

0,9-1,9

0,7-1,5

Variations

- Insuff. hépatique
- Insuff. rénale

- Sujet âgé

demi-vie :

-Prolongée

-Inchangée

-Inchangée

demi-vie :

- Prolongée

- Inchangée

- Inchangée

demi-vie :

- Prolongée

- Inchangée

- Faiblement prolongée

demi-vie :

- Prolongée

- Inchangée

- Faiblement prolongée

demi-vie :

- Prolongée

- Inchangée

- Prolongée

L’effet de l’insuffisance hépatocellulaire sévère n’est cliniquement significatif (espacement des prises ou choix d’une autre molécule) que pour le pantoprazole.

Source de la variabilité de la réponse

Les facteurs limitant l’efficacité d’un traitement par IPP peuvent être résumés de la façon suivante :

Sources de variabilité pharmacocinétique : 
- La biodisponibilité de l’oméprazole, du pantoprazole et du rabéprazole est inchangée par l’alimentation. Celle du lansoprazole est diminuée. 
- Variabilité interindividuelle du métabolisme : l’oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole sont métabolisés par le CYP2C19, enzyme ayant un polymorphisme génétique. Un échec thérapeutique peut-être expliqué par un métabolisme très efficace. A l’inverse, la proportion de métaboliseurs inefficaces pour le CYP2C19 est plus importante chez les asiatiques, ce qui pourrait expliquer la meilleure réponse thérapeutique observée dans cette population. Les molécules non racémiques, comme l’esoméprazole seraient moins sensibles aux variations génétiques inter-individuelles.
- La demi-vie des IPP est prolongée lors de l’insuffisance hépatique et inchangée lors de l’insuffisance rénale. Chez le sujet âgé, la demi-vie semble être inchangée pour l’oméprazole et l’esoméprazole, et prolongée pour le lansoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole. En pratique, le sujet âgé, l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatocelulaire pourront être traités normalement (cf. cinétique) sauf avec le pantoprazole qui doit être adapté en cas d’insuffisance hépatocellulaire sévère.

 

Sources de variabilité pharmacodynamique
- Statut hypersécréteur de certains patients (en particulier dans le cadre du syndrome de Zollinger-Elisson, qui se caractérise par une sécrétion pathologique de gastrine, par un gastrinome le plus souvent.
- Percée acide nocturne (c’est une augmentation de la sécrétion acide survenant chez certains patients en cours de traitement).
- Eradication ou non éradication d’Helicobacter Pylori (en effet si l’éradication d’Helicobacter Pylori prévient les récidives d’ulcère, elle pourrait majorer les symptômes du reflux gastro-oesophagien).
- Vraie résistance aux IPP (pH gastrique < 4.0 pour plus de la moitié du temps).

Sources de variabilité pharmaco-sociologique
La non observance est un facteur d’échec du traitement.

Situations à risque ou déconseillées

Pour les IPP, la principale contre-indication est l’absence d’indication. En effet ces médicaments sont très largement utilisés, parfois sans réelle pertinence clinique. Il convient de ne pas les utiliser d’une façon pouvant faire retarder le diagnostic d’un cancer gastrique par exemple.
En dehors de cette restriction il n’y a pas de réelle situation à risque ou déconseillée lors de l’utilisation des IPP.

La grossesse n’est pas une contre-indication. Par précaution, on utilisera de préférence des molécules anciennes (comme l’oméprazole) chez la femme enceinte.

Précautions d’emploi

Pour les IPP la principale précaution d’emploi est la vérification de la bénignité des lésions gastriques (Cf section « Situations à risque ou déconseillées »).

Effets indésirables

Les IPP se caractérisent par un profil de tolérance et un index thérapeutique très élevé. Il est globalement le même pour tous les médicaments de cette classe. Il a récemment été rapporté lors d’essais cliniques que < 3 % des patients interrompent leur traitement du fait d’un effet indésirable avec <1 % d’effets indésirables sévères.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : céphalées, troubles digestifs de toute nature, quelques rares cas de réaction allergique (jusqu’à l’œdème de Quincke).
Des atteintes hépatiques ont été rapportées avec le pantoprazole. Sa prescription doit être suspendue en cas d’apparition d’une cytolyse hépatique.

Des effets dont la conséquence clinique n’est pas claire ont été décrits. Le premier est le rebond acide survenant à la fin du traitement. Il a également été décrit des pics de sécrétion acide nocturnes (percée acide nocturne) alors même que les patients sont sous IPP. Enfin une question reste en suspens : c’est celle de la conséquence de la gastrite chronique atrophique constatée lors du traitement prolongé et de son risque de cancérisation. A l’heure actuelle, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence de lien entre IPP au long cours et cancer gastrique.

Plusieurs études épidémiologiques ont montré le sur-risque de fracture en cas de très longues durées de traitement. Plusieurs mécanismes ont été rapportés : l’acidité étant déterminante pour la libération et l’absorption du calcium, un anti-acide pourrait conduire à une absorption insuffisante. Un autre mécanisme avancé est le blocage de la pompe à protons des ostéoclastes, engendrant un déséquilibre de la dégradation et de la synthèse de l’os. Il semble alors important de surveiller un apport suffisant en calciul/vitamine D3 chez les femmes traitées par IPP. De plus, plusieurs cas d'hypomagnésémie associés à un traitement prolongé par IPP ont été rapportés.

Un autre effet indésirable imputable aux anti-acides est le risque d’infections notamment de pneumopathies communotaires. L’acide gastrique, en détruisant les germes et en empechant la colonisation bactérienne du tractus gastro-instestinal supérieur, est une partie importante du système immunitaire. Par conséquent, la prise d’IPP pourrait augmenter le risque de colonisation bactérienne. Plusieurs études ont montrés l’augmentation du risque d’infection avec Clostridium difficile chez des patients traités par IPP. Le risque de pneumonie communautaire semble aussi être élevé avec des odds ratio de 1.5–1.73 selon les publications. De plus, ce risque réduirait avec la durée de traitement, avec un risque maximal dans les premières semaines de traitements. Le mécanisme suspecté serait la microaspiration des bactéries de l’appareil gastro-intestinal supérieur colonisé par des bactéries lors d’un traitement par IPP.


Pour en savoir plus :
Liens Pubmed vers un article de revue (2001) et un autre sur le profil de tolérance de IPP (1999).

Surveillance des effets

La règle d’or quand on traite un ulcère gastrique est de ne pas passer à côté d’un cancer. Il convient donc dans cette situation de contrôler la guérison et la bénignité de l’ulcère.

Dans le cadre de l’ulcère duodénal, il n’y a pas de nécessité d’effectuer un contrôle endoscopique. La persistance des symptômes pourra conduire à une nouvelle endoscopie.

La prise en charge de l’œsophagite ulcérée nécessite une surveillance endoscopique après 6 semaines de traitement.

L’absence de guérison d’ulcère sous IPP doit en premier conduire à s’assurer de l’observance thérapeutique. Ensuite, et surtout si ces ulcères sont multiples, il faudra rechercher une hypergastrinémie (après avoir arrété le traitement) dans le cadre d’un syndrome de Zollinger-Ellison.

  • MAJ: 16 décembre 2016

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