Inhibiteurs de la néprilysine/antagonistes de l'angiotensine II

Rappel physiopathologique

Sacubitril
La néprilysine est une endopeptidase neutre impliquée dans la dégradation de plusieurs peptides vasoactifs, notamment certains peptides natriurétiques (ANP, BNP), mais aussi la bradykinine et d’autres médiateurs cardiovasculaires. L’inhibition de cette enzyme par le sacubitril augmente les concentrations circulantes de peptides natriurétiques, favorisant la vasodilatation, la natriurèse, la diurèse et limitant le remodelage cardiaque.

Valsartan
Le valsartan est un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II. Il réduit les effets du système rénine–angiotensine–aldostérone, entraînant une diminution de la vasoconstriction, de la sécrétion d’aldostérone, de la rétention hydro-sodée et du remodelage cardiovasculaire. Les effets qui découlent de cette liaison sont décrits dans la fiche Médicaments du Système Rénine-Angiotensine.

Figure 1. Mécanismes d’action complémentaires du sacubitril/valsartan (ARNI) et principaux effets physiopathologiques expliquant la réduction des hospitalisations et de la mortalité dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’association sacubitril/valsartan agit comme inhibiteur du récepteur de l’angiotensine et de la néprilysine (ARNI), en inhibant simultanément la néprilysine via le LBQ657, métabolite actif du promédicament sacubitril, et en bloquant les récepteurs AT1 de l’angiotensine II via le valsartan.

Les effets cardiovasculaires complémentaires de cette association chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont attribués à l’augmentation des concentrations de peptides vasoactifs normalement dégradés par la néprilysine, notamment les peptides natriurétiques, ainsi qu’à l’inhibition des effets de l’angiotensine II par le valsartan.

Les peptides natriurétiques exercent leurs effets en activant des récepteurs membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation intracellulaire du GMPc. Cela favorise la vasodilatation, la natriurèse, la diurèse, l’augmentation du débit sanguin rénal, l’inhibition de la sécrétion de rénine et d’aldostérone, la diminution de l’activité sympathique ainsi qu’une limitation du remodelage cardiaque, de l’hypertrophie et de la fibrose.

Le valsartan bloque sélectivement les récepteurs AT1 de l’angiotensine II, réduisant les effets délétères du système rénine–angiotensine–aldostérone. Cela limite la vasoconstriction, la rétention hydro-sodée et les phénomènes de remodelage cardiovasculaire inadapté.

Effets utiles en clinique

L’association sacubitril/valsartan a permis de réduire significativement la mortalité et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque comparativement à l’énalapril, qui constituait alors un traitement de référence de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, dans l’étude PARADIGM-HF.

Cette étude a inclus 8 442 patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (principalement ≤40 %), de classe NYHA II, III ou IV, recevant un traitement conforme aux standards thérapeutiques disponibles au moment de l’étude. Les patients ont été randomisés entre l’association sacubitril/valsartan et l’énalapril, puis suivis durant une médiane de 27 mois. L’étude a été interrompue précocement en raison d’un bénéfice clinique significatif observé dans le groupe sacubitril/valsartan.

Le critère principal, combinant décès cardiovasculaires et hospitalisations pour insuffisance cardiaque, a été réduit de 20 % (HR 0,80 ; IC95% 0,73–0,87). Ces événements sont survenus chez 21,8 % des patients traités par sacubitril/valsartan contre 26,5 % sous énalapril. Les décès toutes causes ont été réduits de 16 %, les décès cardiovasculaires de 20 % et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21 %.

Ces résultats ont conduit à l’intégration du sacubitril/valsartan parmi les traitements majeurs de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite dans les recommandations internationales récentes.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les effets pharmacodynamiques du sacubitril/valsartan observés chez des sujets sains et chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sont cohérents avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du système rénine–angiotensine–aldostérone (SRAA).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, le traitement augmente les concentrations de peptides natriurétiques et du GMPc, tout en diminuant les concentrations de NT-proBNP, d’aldostérone et d’autres marqueurs neurohormonaux associés à l’insuffisance cardiaque. Ces modifications biologiques traduisent une amélioration de l’équilibre neurohormonal et une réduction du stress myocardique.

Dans l’étude PARADIGM-HF, l’association sacubitril/valsartan a entraîné une diminution plus importante du NT-proBNP ainsi qu’une augmentation du BNP et du GMPc comparativement à l’énalapril. Le BNP étant un substrat de la néprilysine, ses concentrations peuvent augmenter sous traitement et limiter son interprétation clinique. À l’inverse, le NT-proBNP, qui n’est pas dégradé par la néprilysine, constitue un biomarqueur plus pertinent pour le suivi des patients traités par sacubitril/valsartan. La diminution du NT-proBNP sous traitement est considérée comme un marqueur indirect d’amélioration du pronostic.

Aucun effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque ou sur l’intervalle QTc n’a été observé avec le sacubitril/valsartan aux doses étudiées.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Le valsartan contenu dans l’association sacubitril/valsartan présente une biodisponibilité supérieure à celle observée avec les formulations conventionnelles de valsartan administré seul. Les doses de 24 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan contenues dans l’association correspondent approximativement à des expositions comparables à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan utilisé seul.

Après administration orale, l’association se dissocie en valsartan et en sacubitril, ce dernier étant rapidement transformé en son métabolite actif LBQ657. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes approximativement en 1 heure pour le sacubitril, 2 heures pour le LBQ657 et 2 heures pour le valsartan.

L’état d’équilibre est atteint en environ trois jours lors d’une administration biquotidienne. Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan présentent une forte liaison aux protéines plasmatiques (94–97 %), limitant leur élimination par dialyse.

Ces molécules présentent un métabolisme limité via les enzymes du cytochrome P450, réduisant certaines interactions médicamenteuses métaboliques. L’élimination est à la fois rénale et fécale, avec une prédominance d’élimination rénale pour le métabolite actif LBQ657 et une élimination principalement fécale pour le valsartan.

Les demi-vies d’élimination moyennes du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan sont respectivement d’environ 1,5 heure, 11 heures et 10 heures.

Source de la variabilité de la réponse

L’association sacubitril/valsartan est éliminée en partie par voie rénale, notamment sous forme du métabolite actif LBQ657. Une adaptation posologique peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale sévère et une surveillance renforcée de la fonction rénale, de la kaliémie et de la pression artérielle est recommandée.

Le métabolisme via le système du cytochrome P450 est limité ; les interactions médicamenteuses liées à ces enzymes sont donc peu nombreuses. Aucune adaptation posologique spécifique n’est habituellement nécessaire lors d’associations avec des inhibiteurs ou inducteurs du CYP450, mais la surveillance clinique reste indispensable.

Situations à risque ou déconseillées

Patients âgés

La posologie du sacubitril/valsartan doit être adaptée à la fonction rénale, à la pression artérielle et à la tolérance clinique. Une surveillance renforcée du risque d’hypotension, de dégradation de la fonction rénale et d’hyperkaliémie est recommandée.

Insuffisance rénale

• Aucune adaptation posologique n’est généralement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m²).
• Une dose initiale plus faible (24 mg/26 mg deux fois par jour) peut être envisagée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe 30–60 ml/min/1,73 m²).
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²), l’expérience clinique reste limitée. Le traitement doit être instauré avec prudence à faible dose, avec une surveillance rapprochée de la fonction rénale, de la kaliémie et de la pression artérielle.
• En l’absence de données suffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou dialysés, l’utilisation du sacubitril/valsartan n’est généralement pas recommandée.

Insuffisance hépatique

• Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
• L’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire ou de cholestase (Child-Pugh C).

Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Une période minimale de 36 heures doit être respectée entre l’arrêt d’un IEC et l’instauration du sacubitril/valsartan afin de limiter le risque d’angio-œdème.
• Antécédent d’angio-œdème associé à un traitement par IEC ou lié à une prédisposition héréditaire ou idiopathique.
• Utilisation concomitante d’aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m²).
• Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase.
• Grossesse à partir du deuxième trimestre (contre-indication). Utilisation déconseillée au premier trimestre.
• Allaitement : utilisation non recommandée en raison de données insuffisantes.

Précautions d’emploi

• Le sacubitril/valsartan ne doit pas être administré de façon concomitante avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Une période minimale de 36 heures doit être respectée entre l’arrêt d’un IEC et l’initiation du sacubitril/valsartan afin de limiter le risque d’angio-œdème.
• L’association avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) n’est pas recommandée, le valsartan étant déjà présent dans la spécialité.

Interactions médicamenteuses

Substrats des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (notamment certaines statines)

Des données expérimentales suggèrent que le sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. En conséquence, l’association sacubitril/valsartan peut augmenter l’exposition systémique de certains médicaments substrats de ces transporteurs, notamment certaines statines (ex. atorvastatine).

Une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites a été observée lors d’une administration concomitante. Une surveillance clinique renforcée et une vigilance vis-à-vis d’éventuels effets indésirables musculaires ou hépatiques sont recommandées lors de l’association avec des statines.

Une prudence particulière est également recommandée chez les patients polymédiqués ou présentant une insuffisance rénale.

Effets indésirables

Angio-œdème

Des cas d’angio-œdème ont été rapportés sous traitement par sacubitril/valsartan. Dans l’étude PARADIGM-HF, leur incidence était de 0,5 % sous sacubitril/valsartan contre 0,2 % sous énalapril. Une incidence plus élevée a été observée chez les patients noirs (2,4 % sous sacubitril/valsartan versus 0,5 % sous énalapril). Bien que rare, cet effet indésirable peut engager le pronostic vital et justifie une contre-indication en cas d’antécédent d’angio-œdème lié à un IEC.

Hypotension artérielle

Dans PARADIGM-HF, l’hypotension symptomatique a été rapportée plus fréquemment sous sacubitril/valsartan que sous énalapril (17,6 % versus 11,9 %). Les diminutions cliniquement significatives de la pression artérielle systolique (< 90 mmHg associées à une baisse > 20 mmHg par rapport à l’état initial) étaient observées chez 4,8 % des patients sous sacubitril/valsartan contre 2,7 % sous énalapril.

Cet effet est particulièrement important chez les patients âgés, hypotendus, déshydratés ou présentant une insuffisance rénale.

Hyperkaliémie

Dans PARADIGM-HF, l’hyperkaliémie a été rapportée chez 11,6 % des patients traités par sacubitril/valsartan contre 14,0 % sous énalapril. Une kaliémie > 5,4 mmol/L était observée chez 19,7 % versus 21,1 %, respectivement.

Une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée, particulièrement en cas d’insuffisance rénale, de diabète ou d’association à d’autres traitements augmentant la kaliémie.

Altération de la fonction rénale

Une détérioration de la fonction rénale a été rapportée chez 10,1 % des patients traités par sacubitril/valsartan contre 11,5 % sous énalapril dans PARADIGM-HF.

Une surveillance de la créatininémie et du débit de filtration glomérulaire est recommandée après initiation du traitement ou augmentation posologique.

Autres effets fréquemment observés

• Étourdissements ;
• Toux (moins fréquente qu’avec les IEC) ;
• Fatigue ;
• Troubles digestifs ;
• Hypotension orthostatique.

Surveillance des effets

Examen clinique

En complément du suivi habituel de l’insuffisance cardiaque (symptômes, classe NYHA, poids, signes congestifs), une attention particulière doit être portée à la pression artérielle, notamment après initiation du traitement ou augmentation posologique. La recherche d’une hypotension symptomatique ou orthostatique est recommandée à chaque consultation.

Une surveillance des signes évocateurs de dégradation de la fonction rénale (déshydratation, asthénie, diminution de la diurèse) ou d’intolérance au traitement est également conseillée.

Biologie

• Une surveillance régulière de la fonction rénale (créatininémie, DFGe) et de la kaliémie est recommandée, particulièrement après instauration du traitement ou adaptation de dose.
• Le BNP n’est pas un biomarqueur optimal pour le suivi des patients traités par sacubitril/valsartan, car son métabolisme est influencé par l’inhibition de la néprilysine, pouvant entraîner une augmentation de ses concentrations plasmatiques.
• À l’inverse, le NT-proBNP, qui n’est pas dégradé par la néprilysine, constitue un biomarqueur plus pertinent pour le suivi biologique des patients traités par sacubitril/valsartan et l’évaluation de l’évolution de l’insuffisance cardiaque.