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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

*Cytokines et anti-cytokines : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les cytokines sont des protéines agissant sur de nombreuses cibles cellulaires, via des récepteurs membranaires spécifiques. Leur action est souvent locale, paracrine ou autocrine, et pour certaines cytokines, elle est aussi systémique, de type endocrine (par exemple, induction de la fièvre et augmentation de la synthèse hépatique des protéines de la réaction inflammatoire par l’IL-6). Chaque cytokine possède de multiples propriétés, agissant sur trois systèmes principaux : inflammatoire, immunitaire, et croissance cellulaire, variables selon la cytokine.

Les réponses immunitaires TH1 et TH2 sont équilibrées pour défendre efficacement l'organisme contre le non-soi dangereux. Une réponse TH1 hyperactive entraînera des réactions auto-immunes (réactions contre le soi) tandis que la réponse TH2 est impliquée dans l'allergie (réaction démesurée contre le non-soi inoffensif).

Des analogues de cytokines peuvent être utilisés (ex. facteurs de croissance), ainsi que des antagonistes des cytokines ou de leurs récepteurs (ex. anticorps monoclonaux anti-TNFa dans les maladies auto-immunes rhumatologiques ou intestinales).

Item(s) ECN

196 : Polyarthrite rhumatoïde
197 : Spondyloarthrite
201 : Transplantation d'organes
202 : Biothérapies et thérapies ciblées

Rappel physiopathologique

En réponse à une agression, l’organisme synthétise des protéines qui permettent aux cellules de communiquer entre elles afin d’initier, développer et achever les réponses inflammatoires et/ou immunes. Il s’agit d’une modification, temporaire, orchestrée et adaptée, des fonctions cellulaires afin, si possible, de revenir à l’état antérieur, avant l’agression. Ces signaux protéiques entre cellules correspondent aux cytokines et aux molécules d’adhésion. Le plus souvent, les cytokines agissent après sécrétion dans le milieu extracellulaire.

 cytokines netea2017

Figure 1 Sécrétion de cytokines lors de l'inflammation (A guiding map for inflammation, Netea M et al, Nature Immunology 2017)

Les cytokines sont des protéines de masse molaire comprises entre 6.000 et 60.000 daltons, souvent glycosylées, synthétisables par de nombreux types cellulaires (non exclusivement hématopoiétiques), et agissant sur de multiples cibles cellulaires, via des récepteurs membranaires spécifiques.

Leur action est souvent locale, paracrine ou autocrine, et pour certaines cytokines, elle est aussi systémique, de type endocrine (par exemple, induction de la fièvre et augmentation de la synthèse hépatique des protéines de la réaction inflammatoire par l’IL-6).

Chaque cytokine possède de multiples propriétés, agissant sur trois systèmes principaux : inflammatoire, immunitaire, et croissance cellulaire, variables selon la cytokine.

La plupart des cytokines ne sont pas détectables dans le sérum à l’état physiologique. La présence de différentes cytokines, dans les tissus ou organes atteints, au cours des maladies infectieuses, immunes, carcinologiques ou dégénératives, est généralement la règle. La démonstration d’un rôle physiopathologique, pour un nombre limité d’entre elles, peut aboutir à l’utilisation de médicaments anticytokine(s) qui s’opposent aux signes ou symptôme de la maladie considérée. (cf chapitre anti TNFalpha, anti Th2 et anti Th17), bien que leur action soit souvent suspensive.

L’inflammation, processus de défense indispensable, expose à des dommages tissulaires, voire menace le pronostic vital, quand la production des cytokines et de leurs effecteurs est excessive et/ou prolongée.

a) Réaction aiguës, locales et systémiques. Exemples : hépatite alcoolique aiguë, pancréatite aiguë, choc endotoxinique, lésions tissulaires après ischémie-reperfusion, neuropaludisme.

b) Maladies inflammatoires chroniques

- affections inflammatoires où l’inflammation est associée à une production de TNFalpha. Exemples : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, psoriasis en plaques ou rhumatismal

- Affections inflammatoires, associées à l’activation de certaines cytokines Th2. Exemples : dermatite atopique, asthme bronchique

c) Maladies « dégénératives ». Exemple : développement des lésions endartérielles de l’athérosclérose, lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer

d) D’origine médicamenteuse. Ex : syndrome pseudogrippal grave après injection de diverses cytokines recombinantes, érythème noueux lépreux après restauration immunitaire due au traitement de la lèpre, pneumotoxicité de la bléomycine.

 cytokines kopf2010

Figure 2 Exemple de cytokines et cellules impliquées dans l'inflammation et l'allergie (Averting inflammation by targeting the cytokine environment, Kopf M et al, Nature Reviews in Drug Discovery 2010)

Implications physiopathologiques des cytokines de l’immunité

  • Maladies où la voie majoritaire activée est la voie Th1 (TNFa, IL2, IFNg, IL12, IL18)

Exemples : rejet aigu d’allogreffe, réaction aiguë du greffon contre l’hôte, lèpre tuberculoïde, et maladies certaines maladies auto-immunes telles que la sarcoïdose

  • Maladies où la voie majoritaire activée est la voie Th2 (IL4, IL5, IL10, IL13).

Exemples : dermatite atopique, hyperéosinophilies d’origine parasitaire ou allergique, lèpre lépromateuse, asthme (cf chapitre inhibiteurs de la voie Th2)

  • Maladies où la voie majoritaire activée est la voie Th17 (IL17, IL23)

Exemples : psoriasis, rhumatisme psoriasique (cf chapitre inhibiteurs de la voie Th17)

 

Implications physiopathologiques des cytokines facteurs de croissance cellulaire

  • Croissance tumorale. La surexpression, par les cellules cancéreuses, des récepteurs aux facteurs de croissance et de leurs ligands, conduit notamment à une activation persistante de STAT3 et à une dérégulation de l’activité tyrosine kinase.

Exemples 1: implications de l’IL6 et du récepteur de l’IL6 dans la croissance autocrine des cellules du myélome, de l’IL3 pour les cellules de Sternberg, de l’EGF dans les cancers de la tête et du cou.

Exemple 2 : production tumorale de VEGF favorisant la néovascularisation péritumorale.

  • Hyperprolifération du tissu conjonctif.

Exemple : rôle du TGFbéta et des protéines smad, (en aval de la signalisation du TGFbéta) dans les processus fibrotiques localisés, tels que les cicatrices chéloïdes, ou systémiques, comme la sclérodermie systémique.

 

Définitions et compléments

  • Agression : Classiquement, il s’agit d’une agression exogène conduisant à une réaction inflammatoire, qui est un processus de défense non spécifique (processus inné de défense), ou à une réponse immune, spécifique d’un antigène (processus acquis). Les agents responsables sont nombreux : traumatismes physique, chimique, microbes (virus, bactéries, parasites), médicaments… L’agression peut toutefois être d’origine endogène : protéines du soi reconnues comme antigéniques, cellules cancéreuses…
  • les fonctions cellulaires ainsi modifiées aboutissent à

- la prolifération, la différenciation, ou la mort des cellules,

- la synthèse de diverses protéines (enzymes, anticorps, cytokines…),

- le déplacement de certaines cellules (ex. afflux des polynucléaires neutrophiles vers un site tissulaire infecté).

3) les cytokines On connaît plus de 100 cytokines, qui peuvent être regroupées de la façon suivante :

- Cytokines antivirales : interférons (IFN) a et b.

- Cytokines pro-inflammatoires (ou cytokines de l’inflammation) : interleukine-1 béta (Il-1-béta), facteur nécrosant les tumeurs (TNF ou TNF-alpha), IL-6.

- Cytokines de type Th1, impliquée dans les réactions immunitaires à médiation cellulaire comprenant les cytokines d’origine lymphocytaire Th1 : IL-2, IFNg, et les cytokines favorisant la polarisation vers le profil Th1 : IL12, Il-18 qui induisent la production d’IFN-gamma. L’activation de l’IL2 et de son récepteur permet la prolifération des lymphocytes T.

- Cytokines de type Th2, impliquées dans les réactions immunitaires à médiation éosinophilique : Il-4, Il-5, Il-10, IL13, impliquées notamment dans les hyperéosinophilies, les hypersensibilités retardées.

Ces deux types de réponse sont généralement exclusives car des cytokines produites par les lymphocytes Th1 favorisent la différenciation des Th0 en Th1 et inhibent l’orientation vers un profil Th2 (exemple IFN-gamma), et inversement pour des cytokines produites par les lymphocytes Th2.

- Les facteurs de croissance hématopoiétiques : érythropoiétine, G-CSF, GM-CSF, …

- Les facteurs de croissance pour le tissu conjonctif et les vaisseaux : TGF-béta , PDGF, VEGF… - Les chimiokines, cytokines chimio-attractantes des leucocytes, peu spécifiques ou spécifiques d’un type leucocytaire donné (exemple Il-8 chimiokine des polynucléaires neutrophiles).

4) Anomalies génétiques et physiopathologie : à ce jour, des mutations touchant les cytokines ou leurs récepteurs permettent d’expliquer la prédisposition ou l’induction de quelques maladies.

- Exemple 1 : prédisposition aux infections mycobactériennes par altération de l’immunité Th1 due à des mutations pour le récepteur de l’IFN-gamma, ou à un déficit de la production d’IL12 (inducteur de l’IFN-gamma).

- Exemple 2 : forme de la maladie périodique due à des mutations du récepteur soluble du TNF, qui ne parvient plus à antagoniser les effets, pro-inflammatoires, du TNF-alpha.

Médicaments existants

Dans ce chapitre et les suivants, sont traités séparément les cytokines et les anti-cytokines, sachant néanmoins que certaines cytokines sont utilisées pour leurs propriétés anticytokines (ex. Il-10 anti-cytokine Th1) et que l’IL1-Ra (antagoniste du récepteur de l’IL-1) est une cytokine.

Les cytokines recombinantes sont identiques ou très proches de la cytokine native par leur composition en acides aminés. Elles peuvent en différer de façon importante de par leur glycosylation, sur un plan quantitatif (glycosylée ou non) ou qualitatif.  

On entend par anticytokines les médicaments qui s’opposent à la synthèse, à la sécrétion, ou aux effets de une ou plusieurs cytokines.

Ils sont de nature peptidique [cytokine, récepteur soluble, anticorps, monoclonaux rendus chimériques ou humanisés afin de diminuer leur immunogénicité] ou non peptidique [médicaments « classiques »].

Tableau 1. Différentes cytokines recombinantes humaines  

Cytokines

DCI des cytokines recombinantes humaines

Remarques

Interférons de type I

IFN-alpha

Séquence consensus des IFN-alpha naturels IFN-bêta IFN-bêta 1a IFN-bêta 1b  

IFN-alpha 2a / IFN-alpha 2b

Différant d’un acide aminé

IFN-alpha 2b pégylé

IFN couplé à du PEG afin d’augmenter sa durée de vie

(IFN-alpha n)

Séquence consensus des IFN-alpha naturels

IFN-bêta

 

IFN-bêta 1a

 

IFN-bêta 1b  

 

Cytokines TH1                         

IFN-gamma

 

Facteurs de croissance hématopoiétique

G-CSF

lénograstim

protéine glycosylée

filgrastim

1 méthionine différente, protéine non glycosylée

GM-CSF

molgramostim

 

Erythropoiétine

epoietin alpha

 

epoietin bêta

Comme l’EPO naturelle : mêmes acides aminés, 3 sites de N-glycosylation, > 40% sucres. Identité seulement quantitative pour la glycosylation

Analogue érythropoiétine

darbopoietin

5 AA différents de l’EPO naturelle et 5 sites de N glycosylation

 

Tableau 2. Médicaments utilisés pour leurs propriétés anticytokines

Principales cytokines inhibées

Groupes de médicaments

DCI

Cellules à l’origine de la production

Voies d’administration

Multiples : pro-inflammatoires, Th1, certaines Th2, hématopoïétiques

glucocorticoides

Prednisone, prednisolone, dexaméthasone, etc

 

p.o.

parentérales

Cytokines pro-inflammatoires : TNF-alpha, IL-1b

Anti-TNF peptidiques : anticorps monoclonaux

infliximab

Ac chimérique myelome murin SP2/O

I.V

adalimumab

Ac totalement humain

S.C.

Récepteur soluble du TNF, couplé à une IgG1 humaine

etanercept

p75 CHO (chinese hamster ovary)

 

Anti-TNF non peptidiques

thalidomide racémate  

 

p.o.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 4

roflumilast, apremilast, pentoxifylline  

 

p.o.

IL-1-ra

anakinra

E. coli (à partir du lysat cellulaire)

S.C.

Cytokines TH1

Anti-IL-2 : anticalcineurines

ciclosporine, tacrolimus  

 

p.o., I.V.

 

Anticorps anti-récepteur de l’IL-2 (ou anti-CD25) humanisés

daclizumab

Ac humanisé myélome murin SP2/O pour les essais cliniques pré-AMM, lignée GS-NSO depuis la commercialisation

I.V

   

basiliximab

Ac chimérique Hybridome murin RFT5

I.V.

Cytokines facteurs de croissance tumorale

Anticorps anti-récepteur de l’EGF

cétuximab

Ac chimérique

hybridome murin SP2/O AG4

I.V.

 

Anti HER2

trastuzumab

Ac humanisé CHO (chinese hamster ovary)

I.V.

Mécanismes d’action des différentes molécules

1- MECANISME D’ACTION DES CYTOKINES

  • Signalisation par le système JAK/STAT

recepteur cytokine

Figure 1 Signalisation par le système JAK/STAT

Signalisation (rapide) par les JAK/STAT pour de nombreuses cytokines, notamment :

- IFN de type I => STAT 1 et 2 => activité antivirale.

- IFN-gamma => STAT1 => propriétés anti-infectieuses, réponse immune antitumorale.

- IL-2 => STAT5 => prolifération.

- G-CSF, IL6, … => STAT 3 => gènes anti-apoptotiques, gène codant pour le VEGF, etc.

- IL-12 => STAT4 => prolifération des lymphocytes Th1. - IL4, IL-13 => STAT 6 => prolifération des lymphocytes Th2.

 

  • Voies de signalisation du TNF-alpha

Figure 2 Voies de signalisation du TNF-alpha

 

La stimulation du récepteur II du TNF (p75) ne recrute pas FADD et n’est pas un inducteur d’apoptose. En revanche, les récepteurs I et II du TNF ont en commun de recruter des TRAF (TNF-receptor associated factors) qui activent les voies de signalisation conduisant à l’activation du NFkB et d’AP.

Par ailleurs, les récepteurs membranaires du TNF peuvent être clivés, naturellement, par des protéases, qui libèrent dans le milieu extracellulaire, une forme circulante, soluble, des récepteurs du TNF p75 et p55, qui conservent la capacité de lier la cytokine TNF.

 

  • IL-1-bêta

Les récepteurs de l’IL1b appartiennent, avec ceux de l’IL18, à la famille des « toll receptors », et activent des voies, au moins partiellement, similaires à celles du TNF, conduisant notamment à l’activation du NFkB. Pour être actives, l’IL1b et l’IL18 doivent être clivées, à partir de la pro-IL1b et de la pro-IL18, par une cystéine protéase, la caspase 1 ou ICE (IL1-b converting enzyme), qui est une enzyme également impliquée dans l’apoptose.

 

  • Autres voies de signalisation

Certaines cytokines, telles que la chimiokine IL8, ont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires, couplés à des protéines G . D’autres cytokines, telles que le TGFb, ont des récepteurs à thréonine-kinase.

 

2- MECANISMES D’ACTION DES ANTICYTOKINES

  • Anticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de l’inflammation, TNFalpha et IL1béta 

Voir le chapitre sur les anti TNFalpha

 

  • Anticytokines ayant pour cible première l’IL-2, cytokine de l’immunité de type Th1

Voir le chapitre sur les anticalcineurines (ciclosporine, tacrolimus), ainsi que les anticorps anti-récepteurs de l’IL2 [non inclus dans cet enseignement].

 

  • Anticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de la voie Th2

Voir le chapitre sur les inhibiteurs de la voie Th2

 

  • Anticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de la voie Th17

Voir le chapitre sur les inhibiteurs de la voie Th17

Effets utiles en clinique

Tableau Propriétés et applications thérapeutiques

Cytokines cibles

Effets résultant de leur stimulation

Applications (stimulation)

Effets résultant de leur inhibition

Applications (inhibition)

TNF-alpha / IL-1-bêta

Propriété antitumorale du TNF-alpha

Néant

Diminution des manifestations locales et générales de l’inflammation et des phénomènes en aval (ce qui se traduit par : antalgie, immuno-suppression, diminution des activités macrophagiques)

- Maladies chroniques inflammatoires : PR, SPA, maladie de Still, Maladie de Crohn, RCH, Psoriasis, rhumatisme psoriasique.

Cytokines Th1

Stimulation des activités macrophagiques et présentatrices de l’antigène, dans un but anti-infectieux, ou antitumoral

Augmentation­ de l’immunité chez les immunodéprimés

- rIL-2: adénocarcinome rénal métastatique.

- taux de CD4 bas malgré une charge VIH contrôlée

- rIFNg : granulomatose septique chronique

- Inhibition de l’expansion des lymphocytes T activés.

- Polarisation des lymphocytes T vers le type Th2. - Inhibition de la croissance des lymphomes T exprimant les récepteurs de l’IL2

- Prévention du rejet aigu de greffe.

- Maladies chroniques auto-immunes Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en plaques, psoriasis..)

- Traitement de lymphomes cutanés ou sous-cutanés par toxine diphtérique couplée à de l’IL2.

Cytokines Th2

Polarisation des lymphocytes T vers le profil Th2, et ce faisant réduction des signes des maladies chroniques Th1.

rIL10 :

- relatif échec dans la maladie de Crohn, la PR.

- Quelques résultats dans le psoriasis.

Diminuer la composante Th2 d’une maladie chronique inflammatoire, telle que l’asthme.

essai d’anticorps anti-IL5 dans l’asthme

Facteurs de croissance hématopoiétique

G-CSF : stimulation des précurseurs des polynucléaires neutrophiles (polynucléaires, monocytes)

Raccourcissement de la durée de neutropénie, ou de leucopénie, chimio ou radio-induite.

   

GM-CSF : stimulation des précurseurs des leucocytes

Mobilisation des cellules souches hématopoiétiques en vue d’une autogreffe      

   

Erythropoiétine : stimulation des précurseurs érythroides

Anémie des insuffisants rénaux par déficit en EPO. - Anémie chimio-induite

   

Facteurs de croissance pour - Les vaisseaux et tissu conjonctif

- Les cellules tumorales

- Réparation tissulaire

- Cicatrisation.  

- Ac anti-récepteurs de l’EGF qui inhibent la croissance des cellules tumorales (sur)exprimant ce récepteur

     

- Ac anti-VEGF : diminution de la croissance tumorale par inhibition de la néovascularisation

     

Interférons de type I

IFN-alpha :

­- Augmentation de la clairance virale,

- Immuno-régulation

- Anti-prolifération

- Traitement des hépatites B et C chroniques - Leucémie myéloide chronique, mélanome, carcinome rénal - Maladie de Behcet

   
 

IFN-bêta :

- Antiviral

- Immuno-modulateur

- Traitement de la sclérose en plaques, évoluant par poussées (mécanisme = ?)

   

Interféron de type II

Voir cytokines Th1 ci dessus

 

Les glucocorticoides combinent les actions inhibitrices sur plusieurs catégories de cytokines [cytokines primaires et secondaires de l’inflammation, cytokines Th1 (IL2, IFNg, IL12, IL18..), quelques cytokines Th2 (IL4, IL5), G-CSF…], ainsi que l’inhibition des molécules d’adhésion, conduisant principalement à la diminution des fonctions macrophagiques et de l’immunité à médiation cellulaire. Ces actions rendent compte des propriétés antalgiques, anti-inflammatoires, immunosuppressives et antiprolifératives des glucocorticoides.

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques des cytokines recombinantes commercialisées

Cytokine recombinante

Voie d’administration

Biodisponi-bilité

Tmax

T1/2 plasmatique d’élimination

Vd apparent

Elimination

IFN-alpha 2a/2b

SC

90 %

4-12 h

3-8 h

1,4 L/kg

Reins

IFN-alpha pégylé

SC

 

48-72 h

27-54 h

1 L/kg

70% métabolisés par le foie

IFN-bêta 1a

IM

40% (IM > SC)

5-15 h

10 h

2,9 +/- 1,8 L/kg  

 

IFN-bêta 1b

SC

50 %

1-8 h

5 h    

   

IFN-gamma

SC

 

4-14 h

5 h  

 

Non détectable dans les urines

Aldesleukin

SC (perfusion IV)

30-47 %

4 h

5 h (1,5 h)

 

Métabolisme rénal en acides aminés

Lenograstim

SC

30 %

3-4 h

(1 à 1,5 h après administra-tions répétées)

1 L/kg

métabolisé

Filgrastim

SC (IV)    

 

3,5 h

 

0,15 L/kg  

 

molgramostim

SC IV  

 

3-4 h

2-3 h

1-2 h    

   

Epoetine alpha

SC IV

11-36 %

4-24 h

24 h

4-16 h

0,03 L/kg  

 

Epoetine bêta

SC IV

23-42 %

12-28 h

13-28 h

4-12 h

0,1 L/kg  

 

Darbopoetine alpha

SC

37-54%  

49 +/- 15 h

21 +/- 7,5 h

0,05 L/kg  

 

Commentaires :

- Les cytokines ne sont pas actives après administration orale

- la pharmacocinétique classique décrit mal les activités de ces molécules, notamment en raison de leurs effets biologiques prolongés, et de leurs actions indirectes, via d’autres médiateurs/effecteurs.

- Les effets des cytokines peuvent être apparemment paradoxaux. Ainsi l’efficacité sur l’érythropoièse de l’époetin alpha SC ou IV est similaire, alors que la biodisponibilité de la voie SC comparée à la voie IV n’est que de 20 %. Bien que les interférons ne passent pas la barrière hémato-encéphalique, ils exercent, comme d’autres cytokines, des effets indésirables sur le SNC, par des mécanismes mal expliqués.

- Le couplage à de grosses molécules, telles que le PEG, ralentit l’élimination de ces molécules, mais diminue leur activité. Les formes utilisées sont alors un compromis entre les deux paramètres. - Des différences apparemment mineures, telles que un acide aminé différent, une modification de la glycosylation ou un changement de voie d’administration entre SC et IM, peut entraîner des modifications importantes de la pharmacocinétique, et de la pharmacodynamie

 

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques d’anticytokines et d’antirécepteurs de cytokines, peptidiques

Médicament

Voie d’administration

Tmax

Cmax plasma

T1/2 plasma

Vd apparent

Autres

etanercept

SC (biodisponibilité : 60-76 %)

48-96 h

Dose 25 mg : 1,6+/-0,7 µg/ml

3-5 jours

0,1 L/kg

Excrétion rénale négligeable

anakinra

SC

3-7 h  

 

4-6 heures  

 

Diffusion dans les articulations inflammatoires

Infliximab

IV

 

1x3 mg/kg : 77 µg/ml 1x5 mg/kg: 118 µg/ml

8-9,5 jours (+ si 5 à 20 mg/kg)

0,04 L/kg

Non détecté dans les urines. Encore détectable dans le plasma 4 à 28 semaines après TT

Dacliximab

IV

 

1x1mg/kg : 21 µg/ml 5x1 mg/kg : 32 µg/ml

11-38 jours    

   

Basiliximab

IV

 

20 mg : 7 +/- 5 µg/ml

8,7 +/- 6,7 jours

0,12 L/kg  

 

Cétuximab

IV

 

200-400 mg/m2 : approximativement 75 à 300 µg/ml

4-7 jours

0 ,05 L/kg

Cinétique saturable entre 20 et 400 mg/m2

Trastuzumab

IV

 

Concentration moyenne estimée à120 µg/ml

26-33 jours

0,04 L/kg

Allongement de la T1/2 si augmentation de la posologie. Concentration à l’équilibre atteinte en 5 mois. 1 : pour une dose de charge de 4 mg/kg, suivie d’une dose d’entretien de 2 mg/kg/semaine

 

Pour la pharmacocinétique des autres anticytokines, voir glucocorticoides, anticalcineurine, thalidomide, inhibiteurs de phosphodiestérase 4.

 

 

Source de la variabilité de la réponse

Pour la plupart des cytokines et anticytokines, l’origine des facteurs individuels de variabilité, dans la réponse thérapeutique et dans la survenue d’effets indésirables, ainsi que les interactions sont très mal connues à ce jour.

Jusqu’à preuve du contraire, chaque cytokine ou anticytokine, même quand elle possède des propriétés communes avec une autre, doit faire l’objet d’études spécifiques, et toute inférence est encore plus hasardeuse que pour les médicaments « conventionnels ».

Enfin, le système cellulaire, producteur de la cytokine recombinante ou de l’anticorps monoclonal, peut potentiellement être à l’origine de différences entre produits analogues, du fait de variations de la composition protéique du principe actif, de sa glycosylation, soit de molécules éventuellement co-purifiées.

Situations à risque ou déconseillées

 Contre-indications des cytokines recombinantes commercialisées  

 

Hypersensibilité / intolérance

Affection CV

infections

comitialité

Psychose / dépression

IR / IH

Maladies auto-immunes

Tr. thyroidiens

Insuffisance médullaire

autres

Grossesse / allaitement

Nourrissons et jeunes enfants

IFN-alpha

+

Aff. Cardiaque grave  

+

+

+ / +

+ dont hépatites auto-immunes

+

+

+

 

+ / +

Cf une des spécialités contient de l’alcool benzylique

IFN-alpha pégylé

+ et PEG

Aff. Cardiaque grave

+

+

+ / +

+ dont hépatites auto-immunes

+

+

+

 

+ / +

 

IFN-bêta

+ et albumine humaine pour une des spécialités

   

+

+ / +

 

+

         

IFN-gamma

     

+

 

+

     

Protéines sériques hétérologues Vaccins    

   

IL2

+

Cardiaque grave

+

+

?

+ / +

+ dont maladies de type Th1  

   

ATCD d’allogreffe Insuff. Resp. grave

   

Lenograstim

+

               

- Pas en même temps qu’une chimio- (ou une radiothérapie pour molgra-mostim - Néoplasies myéloides

   

Filgrastim

+

                   

Molgramostim

+

                   

Epo-alpha

+ dont EBP

               

- HTA

- Artério-pathies

- Throm-bose récente

- taux d’Hb initial > 13 g/dl

   

Epo-bêta

+ dont EBP  

                 

Car contient de l’ alcool benzylique

Darbepoetin

+ dont EBP et polysorbate 80

                     

 

 

Principales contre-indications des anticytokines commercialisées  

 

Hypersensibilité/intolérance

Infections/vaccins vivants

Cancer solide

Hémopathie

Comitialité

Dépression

Maladies auto-immunes

IR / IH

Affections CV

Diabète/ tr. thyroidiens

Anomalies hématologiques

autres

Grossesse / allaitement

GC

+ (excipients sulfite et sorbitol)

+ / +    

     

+

   

torsades de pointe

+

     

infliximab

+

+ dont tuberculose

+

+

   

Précaution d’emploi

 

IC modérée ou sévère

   

Affections démyélinisantes  

Non recommandé

Etanercept

+

+ dont tuberculose

+

+

   

Précaution d’emploi

 

IC modérée ou sévère

   

Affections démyélinisantes  

Non recommandé

Anakinra

+  et protéines E. coli, EDTA, polysorbate 80

+

?

       

IR sévère

   

Neutrophiles 1500/mm3

   

Thalidomide

+

         

+

 

Affections thrombosantes     

   

Neuropathies périphériques

Don du sang durant le TT  et les 8 j après son arrêt

+++

Ciclosporine

+ et IV huile ricin

+

+

       

IR

HTA

Diabète

     

Tacrolimus

+ et IV huile ricin

+

+

       

IR

HTA

Diabète

     

daclizumab

+ et protéines murines  

+

+

                 

+

basiliximab

+ et protéines murines                    

+

+

                 

+

Précautions d’emploi

Précautions générales d’emploi des cytokines commercialisées  

 

Attention chez les patients ayant :

Arrêter le TT si apparition notamment de :

Autres précautions

Interferons alpha

Affection respiratoire

Affections cardiaques

ATCD convulsions, ou de troubles psychiques

Diabète

Mauvais état général

Infection intercurrente

Insuffisance médullaire

Signes respiratoires

Troubles neuropsychiques

Leucopénie

Anomalies hépatiques sous TT

Veiller à une bonne hydratation pendant le TT

Si fièvre et/ou céphalées : paracétamol et éliminer les autres causes

Interferon bêta

Affections cardiaques ATCD de convulsions ou de syndrome dépressif

IR ou IH

Immunodépression sévère

Convulsions résistantes au TT anticonvulsivant

Troubles psychiques graves ou poten-tiellement graves

 

Interféron gamma

ATCD de convulsions ou de troubles neuropsychiques

Affections cardiaques    

   

IL2 (aldesleukin)

Anomalie des fonctions hépatique ou rénale

Association à médicament potentiellement néphro- ou hépatotoxique

Syndrome de fuite capillaire

Somnolence ou léthargie

Traiter tout épanchement liquidien avant de débuter l’IL2

Traiter toute infection intercurrente

Paracétamol si fièvre

TT symptomatique si diarrhée

G-CSF

Drépanocytose

Ostéoporose préalable

Trouble de la coagulation

IR ou IH

Signes respiratoires Syndrome myélodysplasique ou leucémie

Tenir compte du fait que G-CSF ne corrige pas l’anémie ni la thrombopénie chimio-induite à terme,

Rechercher l’apparition de clones myéloides

GM-CSF

Troubles respiratoires préalables

ATCD maladie auto-immune Thrombopénie relative

Tout épanchement liquidien séreux

Signes respiratoires

 

Epoetines et darbepoetine

Affections cardiaques

Risque thrombo-embolique

Drépanocytose

Convulsions

IH

Ascension trop rapide de l’Hb (2g/dl/mois) Thrombocytose Hyperkaliémie ou augmentation relative K+

Veiller à un bon suivi du TT antihypertenseur chez les hypertendus

Apport martial suffisant

Éliminer, et traiter si besoin, toute autre cause d’anémie avant le TT

En cas de résistance se rappeler la règle générale que la voie SC est plus immunisante que la voie IV

L’arrêt de chacun de ces traitements est systématique en cas de réaction d’hypersensibilité.

Abréviations : ATCD : antécédents. AV : (fistule) artério-veineuse. CI : contre-indications. Hb : hémoglobine. IH : insuffisnace hépatique. IR : insuffisance rénale. IV : voie intraveineuse. SC : voie sous-cutanée. TT : traitement.

 

Précautions générales d’emploi des anticytokines   

 

Attention chez les patients ayant :

Arrêter le TT si apparition notamment de :

Autres précautions

infliximab

tuberculose latente : TT prophylactique avant l’antiTNF

Diabète, sujets âgés et toute autre circonstance prédisposant aux infections

Deux ou plusieurs anti-inflammatoires/ immunosuppresseurs

ATCD d’affection démyélinisante

IC légère (classe I/II°)

IR, IH

Nouvelle administration d’infliximab après un intervalle libre > 2 ans

Infection grave

Aggravation d’une IC Ac antiDNA ou signes évocateurs de lupus

Réaction allergique

Exposition au VZV

Matériel médical et médicaments d’urgence à portée de main

Rechercher ATCD tuberculose

Prévenir le patient du risque infectieux et lupique

Faire si besoin les vaccinations recommandées avant le TT

L’association au méthotrexate diminue le risque d’immunisation

etanercept

tuberculose latente : TT prophylactique avant l’antiTNF

Diabète, sujets âgés et toute autre circonstance prédisposant aux infections

ATCD d’affection démyélinisante

Epilepsie

Anomalies hématologiques

Réaction allergique sévère

Anomalie hématologique

Arrêt temporaire si infection non grave

Exposition au VZV

Arrêt définitif si infection grave

Rechercher ATCD tuberculose

Prévenir le patient du risque infectieux, hématologique, voire lupique

Faire si besoin les vaccinations recommandées avant le TT

Éviter grossesse

anakinra

Diabète, sujets âgés et toute autre circonstance prédisposant aux infections

IR modérée (Cl créatinine 30-50 ml/min)

ATCD asthme

ATCD d’affections malignes

Infection grave

Réaction d’hypersensibilité grave

Neutrophiles <1500/mm3

Éviter absolument l’association à étanercept et, par généralisation, à infliximab

Alterner les sites d’injections sous-cutanées

Contraception efficace souhaitable

Eviter l’allaitement

Thalidomide

Neuropathie préexistante

Association à un médicament potentiellement neurotoxique

Patient à risque de thrombose

Signes cliniques de neuropathie

Neutrophiles <750/mm3

Contraception efficace obligatoire chez toute femme en âge de procréer, s’assurer de l’absence de grossesse avant le début du TT et son renouvellement mensuel

Rapports protégés chez l’homme pendant le TT et les 8 jours après arrêt

Informer le patient des effets sédatifs et prendre les mesures liées à ce risque

Basiliximab et daclizumab

IH sévère,

Sujets < 18 ans : pas de données

Tolérance (immunologique) d’une deuxième cure (cf deuxième greffe) inconnue

Arrêt définitif si réaction d’hypersensibilité

Certitude de réaliser la greffe avant d’administrer l’AC

Appareil médical et médicaments d’urgence à portée de main

Voir aussi glucocorticoides, anticalcineurines.

Effets indésirables

1. Catégories d’ effets indésirables observés avec les cytokines recombinantes  

 

Syndrome grippal (1)

Syndrome de fuite capillaire, SDRA (2)

Effets neurologi-ques centraux et psychiatriques (3)

« allergie » au médicament

Auto-anticorps, lupus clinique

Croissance tumo-rale (4)

Activation de ma-ladies ou de réac-tions « Th1 » (5)

Effets particuliers (6)

IFNs alpha

+

+

Neuro + Psy +

Réactions locales Hypersensibilité aiguë

Auto-AC + antinucléaires, antithyroide

 

psoriasis

cas de diabète insulino-dépendant, de polyarthrite

Troubles visuels, cardio-vasculaires, pulmonaires, hépatiques, leucopénie, thrombopénie…

IFN bêta

+

+

Psy ++ (dépressions) Neuro +

Réactions locales, voire nécrose

AC antithyroide  

 

Psoriasis

Leucopénie, anémie, thrombopénie // atteintes hépatiques Risque d’avortement

IFNgamma

+

Non décrit

 

Réactions locales

Auto-anticorps

   

Réponse indésirable aux vaccins, ­ EN lépreux, ­ SEP

IL-2 (aldesleukin)

++

++

++ Neuro et psy

Inflammation locale, voire nécrose

 

Cas de croissance de leucémies et de lymphomes (cf expression R Il-2)

Cas d’activation de maladie de Crohn, EN, psoriasis

Complications infectieuses (bactériennes) // anémie, thrombopénie // foie // tube digestif// coagulopathie…

G-CSF (lenogratsim et filgrastim)

(asthénie, diarrhée)

+

 

Réactions locales

Syndrome de Sweet

Tumeurs myéloides (et non myéloides)

Quelques cas de poussée de PR, ­ psoriasis Hyper-leucocytose, Sd de Sweet

Thrombopénie

Douleurs osseuses..…

GM-CSF (molgramostim)

(+)

++

(+)

Réactions locales et générales

+ (dont thrombopénie auto-immune)

Tumeurs myéloides non exclues

 

Thrombopénie

Anémie,

Douleurs osseuses

Sd de Sweet

Erythropoiétines et darbepoetin

(+)

     

AC anti-EPO Anémie réfractaire ou EBP

Tumeurs myéloides non exclues

 

HTA, thrombocytose, hyperkaliémie

Abréviations : AC : anticorps. EBP : érythroblastopénie. EN : érythème noueux. HTA : hypertension artérielle. IFN : interféron. PR : polyarthrite rhumatoïde. neuro : effets neurologiques. psy : effets psychiatriques. R : récepteur de la cytokine. SEP : sclérose en plaques.

 

(1) En dépit de leur diversité fonctionnelle, la plupart des cytokines recombinantes induisent un syndrome grippal, +/- sévère (fièvre, asthénie, myalgies..) qui s’atténue souvent avec la poursuite des injections mais peut persister, en particulier avec l’interféron alpha. Il est attribué à l’induction de la production endogène des cytokines pro-inflammatoires, (TNFa…), par les cytokines recombinantes. Il est habituel de ne pas le traiter par glucocorticoide car une partie de l’action des cytokines recombinantes peut reposer sur l’induction de ces cytokines.

(2) Le syndrome de fuite capillaire, +/- détresse respiratoire, est une complication grave, liée probablement à la production tissulaire massive de TNFa, favorisée par les doses élevées et la voie I.V.

(3) Les effets neurologiques (incluant des convulsions) et psychiatriques (incluant dépression grave, hallucinations) s’observent paradoxalement avec la plupart des cytokines. Leur mécanisme et médiation par un relais éventuel intracérébral ne sont pas connus.

(4) Ce risque peut être dû soit à l’expression du R de la cytokine par la tumeur, dont la croissance dépend de cette cytokine, soit à une action indirecte, telle que la l’augmentation de la vascularisation péritumorale.

(5) L’activation ou l’aggravation de maladies Th1 est un effet attendu puisque les cytokines recombinantes peuvent induire les cytokines pro-inflammatoires (TNF…) impliquées dans la physiopathologie de ces affections, et que certaines cytokines recombinantes sont directement pro-Th1 (IL2, IFNg). Les conséquences peuvent être irréversibles (cf diabète induit par l’IFNa et destruction des cellules de Langerhans).

(6) la liste des effets propres à chaque cytokine est longue (voir chapitre med pour plus d’exhaustivité) et témoigne de la multiplicité des cibles cellulaires des cytokines. La toxicité expérimentale animale des interférons est mal ou très mal connue car ces cytokines ont une action spécifique d’espèce. L’innocuité des interférons recombinants humains chez l’animal n’a donc pas de valeur prédictive pour l’homme, et les effets indésirables des interférons sont « découverts » au fur et à mesure de leur utilisation.

 

 

2. Catégories d’effets indésirables observés avec les anticytokines à visée anti-inflammatoires/immunosuppressives  

 

Défenses anti-infectieuses

Défenses antitumorales

Cicatrisation

Auto-anticorps, Lupus clinique

« allergie » à la molécule

Effets particuliers

Glucocorticoides

Diminution importante  

Diminution pour les carcinomes bronchopulmonaires et mélanomes

Diminution réparation des épithéliums (peau, muqueuse, cornée)

 

Très rare

Effets des corticoides sur les métabolismes glucidique, protéique, lipidique, sur la croissancestaturo-pondérale, l’axe hypophysosurrénalien

Anti-TNF : infliximab, etanercept

-Diminution importante: vis à vis des germes intracellulaires

-Tuberculose

Doute sur des cas de lymphome

 

AC antinucléaires, Lupus clinique

Réaction locale avec étanercept. Réaction générale avec infliximab

 

Thalidomide

Effet attendu compte-tenu des propriétés antiTNF

     

Réactions cutanées, dont Sd Stevens Johnson

Tératogène +++ Neurotoxicité : sédation, neuopathie périphérique, convulsions Thromboses veineuses

Cyclosporine

Diminution des défenses antimicrobiennes

­Augm. risque de syndrome lymphoprolifératif B EBV+

     

Toxicité rénale, neurologique centrale, cardiovasculaire

Tacrolimus

Diminution des défenses antimicrobiennes

­Augm. risque de syndrome lymphoprolifératif B EBV+

     

Toxicité rénale, neurologique centrale, cardiovasculaire

AC antirécepteur de l’IL2 (basiliximab et daclizumab)

Augmentation­ possible de certaines infections

Augm.­ risque possible

 

Diminution possible  

Réactions parfois graves, type anaphylactqiue  

 

 

Les médicaments de ce tableau possèdent, avec des différences quantitatives, des propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires.

- Par principe, il faut considérer que l’association de ces médicaments entre eux accroît le risque d’effets indésirables résultant de leurs propriétés anti-inflammatoires et/ou immunosuppresives, cf risque infectieux, carcinologique et défaut de cicatrisation.

- L’augmentation de la fréquence des infections graves quand un anti-TNF (infliximab) est associé à un anti-IL1 (anakinra) illustre ce point.

- L’augmentation du risque tumoral est encore plus difficile à appréhender.

Expérimentalement, la toxicité à moyen et long terme des anticorps monoclonaux, humanisé ou chimériques, ainsi que leurs effets materno-fœtaux sont pratiquement inconnus en raison de l’immunisation des animaux de laboratoire contre l’anticorps.

Pour les anticorps antirécepteurs de l’EGF (trastuzumab et cétuximab) voir chapitre cancérologie. Abréviations. AC : anticorps. EBV : virus d’Epstein Barr. Sd : syndrome.

Surveillance des effets

1. Eléments de surveillance des cytokines recombinantes  

 

Clinique

Examens complémentaires

Cas particuliers

Interférons alpha

Etat neuropsychique

Bilan ophtalmologique avant et pendant le TT

Fonction respiratoire pendant le TT et les jours suivants

NFS, plaquettes Iono sang, protides, glycémie, Enzymes hépatiques, bilirubine, TP créatinine radio pulmonaire si signes cliniques ECG avant le TT, TSH avant le TT

Surveillance accrue si

Affection cardiaque

Cancer à un stade avancé

ATCD neuropsychiques

Interféron bêta

Etat neuropsychique

NFS, plaquettes Bilan hépatique

Surveillance accrue si apparition de symptômes dépressifs

Interféron gamma  

 

NFS, plaquettes Bilan hépatique et rénal AC anti-IFNgamma  

 

G-CSF et GM-CSF

volume de la rate rechercher une éventuelle croissance tumorale associée au TT éventuellement échographie à la recherche d’une splénomégalie

NFS et frottis

Hématurie, protéinurie Albuminémie (GM-CSF)

Densité osseuse si TT > 6 mois

Surveillance accrue si drépanocytose ATCD affection respiratoire

Epoetines et darbepoetine

PA régulièrement

Survenue de thrombose

Fonctionnement de la fistule AV

Bilan martial avant et pendant le TT

Hb

Si besoin, recherche d’AC anti-érythropoiétine

Iono sang, incluant kaliémie, phosphatémie

Bon niveau d’anticoagulation pendant la dialyse  

Abréviations : AC : anticorps. ATCD : antécédents.Hb : hémoglobine. ECG : électrocardiogramme. iono sang : ionogramme sanguin. NFS : numération formule sanguine. PA : pression artérielle. TP : taux de prothrombine. TT : traitement.

 

 

2. Eléments de surveillance des anticytokines   

 

Clinique

Examens complémentaires

Cas particuliers

Infliximab

Surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion

Surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose

Surveillance accrue si apparition d’une infection à terme

Surveillance tenant compte du risque carcinologique

Quantiféron avant traitement

Sérologies virales avant traitement

Examens en fonctions des points d’appel clinique (dentascan, scanner des sinus notamment)

Anticorps anti nucléaires si suspicion de lupus

 

Etanercept

Surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion

Surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose

Surveillance accrue si apparition d’une infection à terme

Surveillance tenant compte du risque carcinologique

Quantiféron avant traitement

Sérologies virales avant traitement

Examens en fonctions des points d’appel clinique (dentascan, scanner des sinus notamment)

Anticorps anti nucléaires si suspicion de lupus

 

Anakinra

Surveillance active et permanente vis à vis des infections

NFS (dont neutrophiles et éosinophiles), plaquettes, au moins une fois par mois

 

Thalidomide

Survenue de thrombose

Contraception obligatoire

Examen neurologique périphérique avant et pendant TT/3mois

NFS dont neutrophiles

BétaHCG mensuelles chez toute femme en âge de procréer

Daclizumab et basiliximab

Surveillance active et permanente vis à vis des infections

Symptômes d’hypersensibilité

Glycémie à jeun (daclizumab)  

 

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  • 24 Mai 2024