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*Antipaludéens : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Le paludisme (ou malaria), est une maladie parasitaire transmise par les moustiques du genre Anophèle et due à un Plasmodium, de type Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. knowlesi. La prévention repose sur une protection personnelle antivectorielle associée à une chimioprophylaxie. Le traitement curatif de l’accès palustre doit être systématique et dépend de l’espèce identifiée au frottis sanguin et de la sévérité. Les formes les plus sévères sont causées par P. falciparum.

1 - Les antipaludéens (ou antimalariques) sont destinés à prévenir ou à éradiquer les symptômes cliniques du paludisme. La plupart sont des schizontocides sanguins qui agissent sur les formes endo-érythrocytaires de l’ensemble des Plasmodium ; seule la primaquine présente une activité vis-à-vis des formes quiescentes intra-hépatiques de P. vivax et P. ovale (hypnozoïtes).  

Les médicaments antipaludéens se différencient selon leur rapidité d’action et leur aptitude à induire une résistance de la part de P. falciparum.
Les dérivés des quinoléines (chloroquine, quinine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine et primaquine) et les dérivés de l'artémisine (artéméther, artésunate, arténimol) interfèrent avec l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite et présentent une action rapide.
Les autres médicaments utilisés inhibent le métabolisme de l’acide folique du parasite pour le proguanil, et les fonctions mitochondriales pour l’atovaquone. Ces médicaments sont utilisés en association afin d’obtenir une synergie parasiticide et diminuer les résistances.

2 - Le choix du traitement prophylactique repose sur les risques d’infection dans la zone géographique envisagée et sur les effets indésirables des différents médicaments.

3 - Le traitement du paludisme dépend de la nature de l’espèce plasmodiale en cause et de la sévérité de la maladie :
     a - Les infections à P. vivax, P. ovale et P. malariae restent les seules indications actuelles de la chloroquine.
     b - Les accès non compliqués à P. falciparum sans vomissements relèvent d’un traitement par voie orale : artéméther + luméfantrine ou arténimol + proguanil, sinon atovaquone + proguanil, sinon quinine. En cas de vomissements, l’administration de quinine par voie intraveineuse est nécessaire jusqu’à ce que les médicaments disponibles par voie orale puissent être utilisés.
    c - Les formes graves de paludisme à P. falciparum (neuropaludisme) sont traités par l’administration intraveineuse d’artésunate (disponible en accès compassionnel / ex-ATU nominative). En seconde ligne, la quinine par voie intraveineuse peut être administrée.

4 - Les rythmes d’administration et la durée des traitements sont fonction des points d’impact des médicaments dans le cycle parasitaire ainsi que de leurs caractéristiques pharmacocinétiques.

Item(s) ECN

170 : Paludisme (R2C)
177 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant (R2C)

Rappel physiopathologique

Le paludisme est une protozoonose due à des hématozoaires du genre Plasmodium. Le cycle parasitaire fait appel à deux hôtes : l’humain (hôte intermédiaire, avec maturation et reproduction non sexuée) et la femelle moustique du genre Anophèle (hôte définitif, avec reproduction sexuée) (Fig. 1).

Paludisme CNPM1
Figure 1 : Cycle du plasmodium chez l’anophèle et chez l’homme.
Légende : La piqûre d’une anophèle infestée injecte des sporozoïtes dans un capillaire sanguin. Après un court séjour dans le sang, les sporozoïtes gagnent le foie pour s’y multiplier. Au terme de cette phase asymptomatique, des mérozoïtes sont libérés dans le sang tandis que des formes quiescentes (hypnozoïtes) restent dans le foie chez Plasmodium vivax et ovale et peuvent provoquer des accès de reviviscence des années plus tard. Après pénétration dans les hématies, les mérozoïtes se transforment en trophozoïtes puis en schizontes dont l’éclatement libère des mérozoïtes, capables d’infester de nouvelles hématies, et des composés pyrogènes, responsables des fièvres chez le patient. Après plusieurs cycles apparaissent des gamétocytes males et femelles. Lors de son repas sanguin, l’anophèle femelle va ingérer les gamétocytes présents dans le sang du patient, permettant la reproduction sexuée avec production de sporozoïtes dans les glandes salivaires du moustique.

- Cinq espèces de Plasmodium infectent l’homme : P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi (tableau 1). Après une phase d’incubation de durée variable, le tableau clinique initial associe une fièvre continue, un syndrome algique et des troubles digestifs. Les reviviscences schizogoniques déclenchent des accès périodiques se déroulant en 3 stades : sensation de froid avec malaises et frissons, fièvre d’ascension rapide puis défervescence thermique accompagnée de sueurs profuses.

- L’infection à Plasmodium falciparum revêt un caractère de gravité par sa létalité potentielle et par l’extension de sa chimiorésistance. L’accès palustre grave regroupe le neuropaludisme, encéphalopathie aiguë fébrile, ainsi que d’autres manifestations de défaillance viscérale. Il impose un traitement d’urgence par voie intraveineuse. Le paludisme viscéral évolutif survient lors d’infestations parasitaires massives et répétées suivant une prophylaxie inefficace. Il associe une altération de l’état général, une splénomégalie et une anémie. Plus rarement, P. vivax chez l’enfant et P. knowlesi peuvent également provoquer des formes graves du fait d’une parasitémie élevée. Chez les sujets vivant en zone d’endémie, un état de prémunition se met en place dans l’enfance et limite la gravité du paludisme : cet état est réversible après un an sans ré-infestation et expose les patients à des formes graves.

P. falciparum

P. vivax

P. ovale

P. malariae

P. knowlesi

Localisation
géographique

Zone équatoriale : transmission endémique
Zone subtropicale : transmission saisonnière

Zones subtropicale et tempérée (très rare en Afrique équatoriale)

Afrique intertropicale

Similaire à P. falciparum

Forêts d’Asie du Sud-Est

Délai d’incubation

7 j à 2 mois

15 j à 3 ans

15 j à 3 ans

21 j à 10 ans

mal décrit

Périodicité de la fièvre

tierce

tierce

tierce

quarte

quotidienne

Complications

Accès pernicieux : fièvre, troubles neurologiques, manifestations viscérales
Paludisme viscéral évolutif

Formes graves surtout chez l’enfant, ictère, anémie

non

non

Atteintes hépatiques et rénales, anémie

Reviviscences tardives

non

oui

oui

oui

non

Chimio
résistance

Fréquente

foyers

non

non

possible

Tableau 1 : Caractéristiques des principales espèces de Plasmodium infectant l’homme

Médicaments existants

Les antipaludéens sont classés selon leur structure chimique en trois grandes catégories :
- les quinoléines : chloroquine, quinine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine, primaquine
- les sesquiterpènes dérivés de l’artémisine : artéméther, artésunate, arténimol
- les autres antipaludéens, pour la plupart d’action lente et utilisés en association : atovaquone, proguanil, sulfadoxine, pyriméthamine, doxycycline
Ils sont tous actifs sur les schizontes intra-érythrocytaires. La primaquine est active sur les gamétocytes et les hypnozoïtes intra-hépatiques de P. vivax et P. ovale. La tafénoquine est un autre médicament actif sur les hypnozoïtes de P. vivax, disponible aux Etats-Unis.

Les spécialités comprenant des associations sont les suivantes :
- atovaquone + proguanil : Malarone®
- chloroquine + proguanil : Savarine®
- artéméther + luméfantine : Riamet®
- arténimol + pipéraquine : Eurartésim®
- sulfadoxine + pyriméthamine : Fansidar® (peu utilisé)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes d’action des antimalariques, encore imparfaitement élucidés sont rapportés dans le tableau 3 :

- Les quinoléines et les aminoalcools sont des bases faibles, respectivement di- et mono-protonées qui s’accumulent dans la vacuole digestive du parasite et diminuent son acidité. Au cours du processus de protéolyse de l’hémoglobine, la ferriprotoporphyrine IX libérée se révèle toxique pour le parasite. Celui-ci la neutralise par polymérisation en un pigment insoluble, l’hémozoïne. Les dérivés quinoléiques inhiberaient cette étape de détoxification de l’hème. La résistance de P. falciparum est multigénique et d’apparition lente. Elle s’accompagne d’une diminution de l’accumulation de ces molécules dans les érythrocytes parasités par diminution de l’influx et/ou augmentation de l’efflux.

- Les dérivés de l’artémisinine sont des endopéroxydes qui se lient à l’hème dans la vacuole digestive du parasite. Cette interaction provoquerait la libération de radicaux libres toxiques pour les constituants cellulaires. 

- Les antifoliques (sulfamides et sulfones) et les antifoliniques (pyriméthamine et proguanil) inhibent de façon séquentielle la voie métabolique de synthèse de l’acide folique du parasite, qui ne peut pas utiliser l’acide folique de l’hôte. Les antifoliques, analogues structuraux de l’acide para-aminobenzoïque inhibent de façon compétitive la dihydroptéroate synthétase et les antifoliniques, la dihydrofolate réductase. L’inhibition de la formation de l’acide tétrahydrofolique altère la biosynthèse des pyrimidines et des acides aminés. Ces antimétabolites sont des schizontocides d’action lente. La résistance de Plasmodium falciparum aux antimétabolites s’effectue par mutation des gènes codant pour les enzymes cibles. Elle est d’apparition rapide et impose l’utilisation de ces médicaments en association.

- L'atovaquone est un inhibiteur de la biosynthèse des pyrimidines. Dans la mitochondrie, il bloque la chaîne de transfert des électrons au niveau de son enzyme clé, la dihydro-orotate réductase, ainsi que le complexe cytochrome bc1 en se substituant à l’ubiquinone. Le Plasmodium développe rapidement des résistances et l’atovaquone est utilisée en association synergique avec le proguanil.

Molécules

Quinoléines et amino-alcools

Dérivés de l’artémisinine

Antifoliques

Antifoliniques

Atovaquone

Doxycyline

Site d’action

Vacuole digestive

Vacuole digestive

Cytoplasme

Mitochondrie

Ribosome 70S

Mécanisme d’action

Accumulation dans la vacuole digestive du parasite.

Augmentation du pH vacuolaire.

Inhibition de l’hème polymérase impliquée dans la polymérisation de la férriprotoporphyrine IX en pigment insoluble

Molécules de structure endopéroxydes.

Production de radicaux libres après interaction avec l’hème




 

Inhibition compétitive des enzymes de la voie de synthèse de l’acide folique

Dihydroptéroate Dihydrofolate
synthétase réductase

DHFS                    DHFR

Inhibition de la Dihydroorotate deshydrogénase (DHOD)

Altération du transport des électrons au niveau du cytochrome bc1

Fixation à la sous-unité 30S du ribosome

Action lente

Parasitostatique

Effet final

Accumulation de ferriprotoporphyrine IX toxique pour les membranes du parasite

Stress oxydant avec altération des protéines, des organites et des membranes du parasite.

Inhibition de la production d’acide folique.

Altération de la synthèse des pyrimidines

Inhibition de la respiration mitochondriale et altération de la synthèse des pyrimidines.

Inhibition de la synthèse protéique.

Apparition de la résistance

Lente

Non décrite

Rapide

Non décrite

Mécanisme de résistance

Diminution accumulation vacuolaire

Facteurs multigéniques

-

Mutations des enzymes cibles

(DHFS, DHFR, DHOD)

Utilisation thérapeutique en association

-

Tableau 2 : Mécanismes et cibles d’action des antipaludéens

Effets utiles en clinique

Le choix des médicaments et des schémas d’administration utilisés à titre préventif ou curatif du paludisme est résumé dans le tableau 4.

1 - La chimioprophylaxie s’adresse aux sujets non prémunis se rendant en zone d’endémie palustre. Elle ne constitue qu’un traitement préventif des accès cliniques et n’empêche pas l’impaludation. Elle ne met pas à l’abri d’un accès de reviviscence tardif à P. vivax ou P. ovale, ni d’un échec prophylactique de P. falciparum. En fonction de la zone géographique précise, de la saison et de la durée du séjour, des consultations spécialisées adaptent les recommandations générales du tableau 3 en suivant les dernières recommandations aux voyageurs du Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire. 

Type de séjour Amérique tropicale, Haïti, République Dominicaine  Afrique sub-saharienne et Yémen  Asie du Sud et Sud-Est 
 Nuitées en milieu urbain  Pas de CP CP   Pas de CP
 Nuitées en zone rurale < 1 mois  Pas de CP  CP  Pas de CP (sauf Papouasie)
 Nuitées en zone rurale > 1 mois  Avis spécialisé  CP  Avis spécialisé
 Expatriation prolongée Avis spécialisé  CP (sauf saison sèche en zone saharienne)  Avis spécialisé

Tableau 3 : indications de la chimioprophylaxie (CP) en fonction du type de séjour et de la région visitée ; dans tous les cas une prophylaxie personnelle antivectorielle est recommandée

2 - Les infections aux autres espèces que P. falciparum sont traitées par la chloroquine ou par l’association artéméther + luméfantrine ou arténimol + pipéraquine (principalement pour les régions à risque de chloroquinorésistance de P. vivax). La primaquine est utilisée dans un second temps pour éliminer les formes quiescentes de P. vivax et P. ovale, en l’absence de déficit en G6PD (auquel cas les patients disposent souvent de chloroquine à la demande). La primaquine est disponible en accès compassionnel.

3 - Le traitement des accès non compliqués à P. falciparum en l’absence de vomissements s’effectue par voie orale et le choix des médicaments est fonction du rapport bénéfice/risque et des effets indésirables. Chez l’adulte les traitements recommandés (SPILF 2018) sont :
    - en 1ère ligne:
        - artéméther + luméfantrine : 4 comprimés 2x/j pendant 3 jours, au cours d’un repas
        - arténimol + pipéraquine : 3 comprimés 1x/j pendant 3 jours, à jeun
    - en 2ème ligne :
        - atovaquone + proguanil : 4 comprimés 1x/j pendant 3j, au cours d’un repas
    - en 3ème ligne :
        - quinine : 8 mg/kg 3x/j pendant 7 jours

4 - Le traitement des accès non compliqués mais avec vomissements fait intervenir la quinine administrée par voie intraveineuse. La perfusion doit impérativement être lente (4 heures) et dans une solution glucosée à 30 % (risque d’hypoglycémie). Un relai par un antipaludéen oral doit être effectué dès que possible (l’atovaquone + proguanil permet en théorie de présenter moins de toxicité cardiaque que les dérivés de l’artéméther + luméfantrine ou l’arténimol + pipéraquine)

5 - Le traitement des accès graves de paludisme repose sur l’artésunate intraveineux administré en urgence (diagnostic selon les critères de gravité OMS) 3x/j pendant 1 à 7 jours avec relai par un dérivé de l’artémisine par voie orale une fois possible. L’artésunate est disponible en accès compassionnel. En l’absence d’artésunate disponible, la quinine (ancien traitement de référence) peut être utilisée (relai par artésunate dans les 24 heures possibles).

6 - Chez la femme enceinte ou allaitante, la méfloquine est recommandée en prophylaxie. L’association atovaquone + proguanil est possible chez la femme allaitante si l’enfant pèse plus de 5 kg. Au premier trimestre de grossesse, l’accès palustre simple est traité par quinine (ou par défaut atovaquone + proguanil). A partir du deuxième trimestre, l’association artéméther + luméfantrine est à privilégier. Le paludisme grave est toujours traité par l’artésunate.

Chimioprophylaxie

Atovaquone + proguanil : coût modéré, peu d’effets indésirables

1 prise par jour au début du repas
24-48 h avant le début du séjour puis jusqu’à 7 jours après le retour

Doxycycline : coût faible, contre-indiqué femme enceinte et < 8 ans

1 prise par jour, la veille du départ puis jusqu’à 4 semaines après le retour

Méfloquine : coût modéré, rares effets indésirables psychiatriques graves

1 prise par semaine, 10 jours avant le départ puis jusqu’à 3 semaines après le retour

Traitement des infections à Plasmodium vivax, P. ovale et P .malariae

Chloroquine

25 mg/kg de chloroquine base per os répartis selon 10, 10 et 5 mg/kg à J0, J2, et J3

Arténimol + pipéraquine ½ à 4 cp 1x/j (selon le poids) pendant 3 jours, à jeun
Artéméther + luméfantrine 1 à 4 cp 2x/j (selon le poids) pendant 3 jours, pendant repas ou boisson grasse
Primaquine : traitement d’éradication des formes latentes de P. ovale et P. vivax Disponible en accès compassionnel (ex-ATU nominative) si absence de déficit en G6PD

Traitement des accès non compliqués à Plasmodium falciparum

1ère ligne

Arténimol + pipéraquine ½ à 4 cp 1x/j (selon le poids) pendant 3 jours, à jeun
Artéméther + luméfantrine 1 à 4 cp 2x/j (selon le poids) pendant 3 jours, pendant repas ou boisson grasse
2ème ligne
Atovaquone + proguanil 2 cp enfant à 4 cp adulte 1x/j (selon le poids) pendant 3 jours, pendant repas
Méfloquine (chez l'enfant) 25 mg/kg pendant 1 jour, répartis en 15 mg/kg à H0 puis 10 mg/kg à H12 ou 8 mg/kg toutes les 6-8 heures

3ème ligne

Quinine (1e ligne si vomissements)

8 mg/kg 3x/j pendant 7 jours (administrer en IV lente si vomissements)

Traitement des accès graves à Plasmodium falciparum

Artésunate

Disponible en accès compassionnel, respecter le protocole d’utilisation thérapeutique
2,4 mg/kg IV à H0, H12, H24 puis toutes les 24 h : de 3 à 9 prises, avec relai per os dès que possible (arténimol + pipéraquine ou artéméther + luméfantrinte)

Quinine

8 mg/kg 3x/j pendant 7 jours (administrer en IV lente si vomissements) avec relai per os dès que possible (atovaquone + proguanil)

Tableau 4 : schémas d’utilisation des antipaludéens

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

1. La plupart des antimalariques agissent uniquement sur les trophozoïtes agés ; Ils ne préviennent ni la séquestration tissulaire des trophozoïtes jeunes, ni l'éclatement des schizontes murs et provoquent une ré-augmentation de la parasitémie 6 à 12 heures après le début du traitement. Les dérivés de l’artémisinine, actifs sur tous les stades du cycle érythrocytaire et sur les gamétocytes réduisent rapidement la charge parasitaire et limitent la transmission de l’espèce.

2. En présence d’une concentration sanguine efficace de médicament, la parasitémie diminue par réduction de la formation de nouveaux parasites, clairance des formes circulantes et séquestration tissulaire. Le rapport de réduction parasitaire (RRP = Parasitémie initiale/Parasitémie à 48h) reflète les différences d’activité intrinsèque des différentes molécules :
- Dérivés de l’artémisinine : 10000
- Chloroquine, Halofantrine : 1000
- Quinine, Méfloquine, Sulfadoxine-Pyriméthamine : 100
- Doxycycline : 5-10

 3. Le rythme d’administration et la durée du traitement dépendent de l’activité intrinsèque des molécules et de leurs caractéristiques pharmacocinétiques :
- L’activité des dérivés de l’artémisinine sur tous les stades du cycle érythrocytaire explique l’efficacité d’une administration quotidienne unique malgré une demi-vie très courte. L’élimination des parasites est obtenue avec seulement deux expositions au médicament par cycle parasitaire espacées par des concentrations infra-thérapeutiques. En revanche, les médicaments uniquement actifs sur les schizontes jeunes nécessitent le maintien de concentrations efficaces entre chaque administration.
- Les demi-vies courtes des dérivés de l’artémisinine et de la quinine, imposent des administrations répétées pendant 3 à 4 cycles parasitaires. Les longues demi-vies de la chloroquine et méfloquine autorisent une réduction du nombre de prises.
- Une faible parasitémie peut subsister chez les patients peu observants pour leur chimioprophylaxie (surtout pour la doxycyline pour laquelle la faible demi-vie rend le traitement moins efficace en fin de nuit), susceptible d'entraîner un accès palustre tardif à leur retour, une fois les traitements arrêtés.

4. La réapparition des parasites est due soit à une réinfestation en zone de transmission, soit à un échec thérapeutique. En dehors d’une mauvaise observance du traitement, les échecs sont favorisés par les charges parasitaires initiales élevées ainsi que par la diminution de la sensibilité des parasites au médicament. Quand la concentration minimale parasiticide (CMP) augmente, le RRP diminue, la clairance parasitaire s’allonge et l’infection resurgit. Les médicaments à demi-vie longue sont caractérisés par des recrudescences parasitaires tardives. La persistance de concentrations infrathérapeutiques exerce une pression de sélection sur les Plasmodium et favorise l’émergence de souches résistantes. Avec les médicaments à demi-vie courte, les rechutes parasitaires sont plus précoces et la pression de sélection sur les souches plasmodiales est moindre.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

- La résorption digestive de la plupart des antimalariques est rapide et complète. En revanche, la vitesse de résorption de la méfloquine est lente. Elle est incomplète et variable pour les molécules lipophiles, dont la prise doit être réalisée soit à jeun pour l’halofantrine, soit lors d’un repas pour l’atovaquone.

- La liaison aux protéines plasmatiques est importante pour la plupart des antimalariques mais aucune interaction mettant en jeu un mécanisme de défixation n’est cliniquement significative. Les aminoalcools et des amino4quinoléines s’accumulent davantage dans les hématies parasitées que dans les hématies saines. Leur accumulation est diminuée dans les hématies parasitées par des souches résistantes.

- A l’exception de l’atovaquone, les antimalariques subissent des biotransformations hépatiques impliquant divers isoformes du CYP 450 (3A4 et 2C19) et l’acétylation des sulfamides. Les métabolites formés participent tout au moins en partie à l’activité antimalarique du médicament. L’amodiaquine, le proguanil et l'artéméther sont des promédicaments dont l’activité repose sur leurs métabolites principaux, respectivement la monodéséthylamodiaquine, le cycloguanil et la dihydroartémisinine (= artéminol).

- L’élimination par voie métabolique et/ou biliaire prédomine pour l’atovaquone, l’halofantrine, la méfloquine, l’artéméther et l’amodiaquine. La chloroquine, l’association pyriméthamine-sulfadoxine, le cycloguanil et la quinine sont excrétés dans les urines sous forme inchangée ou de métabolites.

- Les antimalariques possédant un volume de distribution élevé ou fortement liés aux protéines plasmatiques sont lentement relargués dans la circulation. Leurs longues demi-vies d’élimination autorisent des traitements d’une seule journée (association sulfadoxine-pyriméthamine, méfloquine, halofantrine) ou limités à 3 jours (chloroquine, amodiaquine et association proguanil-atovaquone). A l’inverse, les courtes demi-vies d’élimination de la quinine et de l’artéméther imposent des prises répétées pendant 7 à 8 jours.

Voies
d’administration

Tmax (h)

Volume
de distribution
(l/kg)

Fixation protéique(%)

Métabolisme
hépatique

Demi-vie élimination

Elimination urinaire
(% dose)

Chloroquine

Orale (f :0.80)

2-6

> 100

60

++

métabolite actif

20 –30 j

60

Quinine

Orale (f :0.85)
IM, perfusion

1-3

2-3

85

++ (CYP 3A4)

métabolites inactifs

5-10 h

20

Méfloquine

Orale (f :>0.85)

6-24

13-20

90

+++ (CYP3A4)

métabolite inactif

15-22 j

< 10

Halofantrine

Orale (variable)

3-16

-

-

+++ (CYP3A4)

métabolite actif

Hf 2-3 j

métabolite 5-7j

<10

Artéméther

per os
Promédicament

3

-

90

+++ (CYP3A4)
métabolite actif

2-4 h

<10

Artésunate

per os
Promédicament
 0,8 UGT 1A9 et 2B7  1 h  -

Pipéraquine

5 h 730 99% 3A4 et 2C19 22 jours -

luméfantrine

6-8h - 99% 3A4 3-6 jours -
Artéminol = dihydroartemisine métabolite actif de l'artéméther et de l'artésunate  1-2

Sulfadoxine

Orale, IM

2-6

0,14

95

++ (acétylation)
métabolite inactif

7-9 j

80

Pyriméthamine

Orale, IM

2-12

-

95

++

2-4 j

50

Proguanil

Orale (f :0.60)
Promédicament

3-4

-

90

++ (CYP2C19)
métabolite actif

Proguanil 15h Cycloguanil 12 h

60

Atovaquone

Orale (f :0.20)

3-6

0,62

> 99

0cycle

entérohépatique

2-3 j

< 1

Doxycycline

Orale (f :0.90)

2-3

-

93

++

18-22 h

30

Tableau 5 : caractéristiques pharmacocinétiques des antimalariques

Source de la variabilité de la réponse

Elles sont multiples :

- Liées à la souche plasmodiale
Selon l’origine géographique de la souche plasmodiale, il faut envisager une possibilité d’échec du traitement par résistance ou diminution de sensibilité au médicament. Des cas de résistance de P. vivax à la chloroquine ont été décrits en Papouasie Nouvelle-Guinée, Indonésie, Asie du Sud-Est ou Amazonie. Dans les zones d’endémie, de nombreuses souches de P. falciparum sont résistantes à la chloroquine et à l’association sulfadoxine-pyriméthamine. Des souches de P. falciparum multirésistantes (résistance croisée aux aminoalcools) ont été observées en Asie du Sud-Est et Amazonie.

- Liées au métabolisme des médicaments
La sulfadoxine et le proguanil sont soumis à une variabilité génétique de métabolisation, respectivement par acétylation et par action du cytochrome P450 2C. Aucun argument clinique n’a cependant montré une relation entre le polymorphisme génétique de métabolisation et les échecs thérapeutiques ou prophylactiques.

- Liées à des interactions
La faible résorption de l’atovaquone et de l'artéméther impose leur prise lors des repas. En revanche l'artéminol doit être pris à jeun, afin d'éviter une surexposition à la pipéraquine.
Les diarrhées et les modificateurs du transit diminuent ses concentrations plasmatiques et exposent à un risque d’échec thérapeutique. Aucune interaction par défixation protéique ou par induction enzymatique du métabolisme des antimalariques n’a pu être associée à des échecs thérapeutiques ou prophylactiques.

Situations à risque ou déconseillées

1. L’utilisation de certains médicaments en prophylaxie est contre-indiquée soit afin d’éviter l’apparition de résistance (halofantrine), soit en raison de la possibilité de survenue d’effets indésirables lors d’administrations répétées (association sulfadoxine-pyriméthamine). La notion d’antécédents psychiatriques et de crises convulsives contre-indique l’utilisation prophylactique de la méfloquine.

2. En thérapeutique, les contre-indications absolues sont rares et dépendent du rapport bénéfice-risque pour le patient.

a - Parmi les antécédents pathologiques :
- La notion de convulsions ou de troubles psychiatriques contre-indique l’usage de la méfloquine.
- Les antécédents de troubles de la conduction (QT long), de syncopes inexpliquées, de cardiopathies, de bradycardies ou d’arythmies ainsi que les associations médicamenteuses susceptibles de majorer ces risques contre-indiquent le traitement par l’halofantrine et la pipéraquine. L’administration intraveineuse de quinine est à éviter chez les patients présentant des troubles de la conduction ventriculaire.
- Les antécédents de fièvre bilieuse hémoglobinurique contre-indiquent l’utilisation de la quinine mais également de la méfloquine et de l’halofantrine.
- L’insuffisance hépatique sévère contre-indique l’utilisation de la méfloquine. Les posologies de quinine, de proguanil et de chloroquine doivent être adaptées à la sévérité de l’insuffisance rénale. L’association sulfadoxine-pyriméthamine est contre-indiquée au cours des insuffisances rénale et hépatique.

b - Certaines associations médicamenteuses susceptibles de renforcer la toxicité des antimalariques sont contre-indiquées :
- Les médicaments donnant des torsades de pointes, hypokaliémiants, bradycardisants ou inhibiteurs des enzymes du CYP 450 3A4 sont susceptibles de renforcer la cardiotoxicité de l’halofantrine.
- Les antiépileptiques (acide valproique) renforcent les risques de convulsions liées à la méfloquine.
- L’administration concomitante de méfloquine à dose curative et de quinine est contre-indiquée du fait de la sommation des effets cardiaques et du risque de convulsions. Le traitement par la méfloquine ne doit pas débuter dans les 12 heures suivant l’administration de quinine.

Précautions d’emploi

- L’administration parentérale de la quinine ou de la chloroquine doit être réalisée en perfusion lente. Les injections rapides en bolus sont à proscrire en raison de leur cardiotoxicité.

- La tolérance de la méfloquine doit être appréciée en débutant le traitement prophylactique 10 jours avant le départ.

- La recherche d’antécédents cardiovasculaires et la réalisation d’un électrocardiogramme avec la mesure de l’espace QTc est recommandée avant tout traitement par l’halofantrine. En règle générale, les aminoalcools à durée de vie longue comme la méfloquine et l’halofantrine doivent être évités chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires.

- Au cours de la grossesse et de l’allaitement, la doxycycline et l’amodiaquine sont formellement contre-indiquées. Pour les paludismes contractés en zone de polychimiorésistance, la doxycycline peut être remplacée par la clindamycine. En l’absence de données cliniques suffisantes, la méfloquine, l’halofantrine, l’artémether, l'artesunate et l’atovaquone sont à éviter. L’association sulfadoxine-pyriméthamine est contre-indiquée en début et fin de grossesse en raison des risques d’ictère nucléaire. En revanche, la chloroquine seule ou associée au proguanil ainsi que la quinine sont utilisables au cours de la grossesse.

- Chez le jeune enfant, la prophylaxie utilise la chloroquine seule ou associée au proguanil. La méfloquine est contre-indiquée avant 3 ans (< 15kg) en prophylaxie et chez les nourrissons de moins de 3 mois (< 5kg) en traitement curatif. Les tétracyclines et la doxycycline sont à proscrire avant 8 ans. En l’absence de posologies pédiatriques bien établies, l’atovaquone ne doit pas être utilisée avant 12 ans en thérapeutique. Un sirop pédiatrique à usage prophylactique est en développement. En revanche, l’halofantrine sous sa forme de sirop pédiatrique et la quinine sont utilisables pour le traitement du paludisme chez l’enfant.

- La primaquine peut provoquer des hémolyses intra-vasculaires et son usage est contre-indiqué chez les sujets présentant un déficit congénital en glucose-6 phosphate déshydrogénase.

Effets indésirables

- A doses préventives et curatives, la chloroquine est bien tolérée. Les effets indésirables sont marqués par des céphalées et des troubles digestifs. A doses curatives, la survenue d’un prurit est fréquente surtout chez les sujets de race noire. Précoce et intense, il peut provoquer l’arrêt définitif du traitement. Lors de traitement chronique par doses élevées, des rétinopathies par accumulation de chloroquine ont été décrites.

- La quinine administrée par voie orale à doses thérapeutiques provoque fréquemment des signes mineurs rassemblés sous le terme de Cinchonisme. Ces signes d’imprégnation apparaissent pour des quininémies supérieures à 6 mg/l et régressent à l'arrêt du traitement. Parmi les effets plus graves, la quinine favorise la survenue de la fièvre bilieuse hémoglobinurique, anémie hémolytique aiguë associée ou non à une insuffisance rénale. La quinine stimule la sécrétion pancréatique d'insuline. Elle renforce la sévérité des hypoglycémies associées au paludisme sévère. Son administration intraveineuse expose à un risque cardiovasculaire qui associe hypotension et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire. Il impose une surveillance cardiovasculaire stricte, de proscrire les injections intraveineuses rapides et d’éviter l’association à des médicaments potentiellement arythmogènes.

- La survenue de troubles digestifs est habituelle lors des traitements curatifs et préventifs par la méfloquine. Les autres complications les plus fréquentes sont de nature neuropsychiatrique sous forme de neuropathies périphériques sensitivomotrices, de crises convulsives, de troubles visuels et auditifs et de troubles psychiatriques qui sont 10 fois plus fréquents en traitement curatif qu'en prophylactique.

- L'halofantrine est relativement bien supportée, malgré la survenue possible de troubles gastro-intestinaux et de troubles cutanés. Le problème essentiel est le risque d’apparition de troubles du rythme ventriculaire cardiaque (allongement de l'espace QT, arythmies et torsades de pointes).

- Les effets indésirables des dérivés de l'artémesinine se limitent à des troubles gastro-intestinaux mineurs et à une neurotoxicité dont l'incidence augmente en cas de fortes doses. L'artésunate expose à des anémies hémolytiques retardées (jusqu'à un mois après la fin du traitement).

- Le risque d’apparition de cytopénies et de graves allergies cutanées a imposé l’abandon de l’association sulfadoxine-pyriméthamine en prophylaxie.

- Le proguanil est pratiquement dénué d’effets indésirables, ne provoquant que des symptômes digestifs transitoires.

- La tolérance de l’association atovaquone-proguanil est excellente en traitement curatif et préventif, et seuls quelques effets indésirables digestifs ont été rapportés.

- Les troubles digestifs sont fréquemment décrits avec la doxycycline, ainsi que des effets de photosensibilisation nécessitant d’éviter l’exposition solaire.

Classe ou Molécule

Nature de l’effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Choroquine

Prurit

Rétinopathie

Modérée

Dose-dépendante, Modérée

60% des sujets de race noire

rare

Quinine

Cinchonisme (acouphènes, hypoacousie, vertiges, céphalées, nausées, troubles de la vision, baisse d’acuité auditive)

Hypoglycémie

                                       Anémie hémolytique aigue

Arythmogénicité et hypotension

Faible à modérée

Modérée à grave

         Potentiellement très grave

Potentiellement très grave

Fréquente

Grossesse, enfants, paludisme sévère

Rare

Doses trop élevées ou injectées trop rapidement

Méfloquine

Neuropsychiatriques (désorientation, confusion mentale, hallucinations, agitation,..)

Digestifs (vertiges, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées)

Modérée à grave

Faible à modérée

Prophylaxie : 1/15000 Curatif : 1/2000

7-20%

Halofantrine

Digestifs (douleurs abdominales, diarrhées)

Eruption, prurit

Arythmies ventriculaires

Faible

Faible à modérée

Potentiellement très grave

-

2-13%

rare

Sulfadoxine-Pyriméthamine

Réactions cutanées allergiques1

Accidents hématologiques dus à la pyriméthamine (leucopénie, agranulocytose, thrombopénies)

Potentiellement très grave

Grave

Prophylaxie : 1/2100 Curatif : 1/1000000

-

Proguanil

Digestifs (nausées, vomissements, ulcères buccaux)

Faible

0.1-2%

Artéméther

Digestifs (nausées, vomissements)

troubles neurologiques

Faible

-

Atovaquone

Digestifs (nausées, vomissements)

Faible

rare

Doxycycline

Digestifs (nausées, diarrhées)

Photosensibilisation

Faible

Faible à modérée

20-30%

-

Tableau 6 : Effets indésirables des antimalariques

Surveillance des effets

Elle diffère selon la gravité du paludisme, l'hospitalisation n'est pas nécessaire pour les formes non compliquées. Dans tous les cas, un contrôle de la parasitémie est nécessaire à J3, J7 et J28. En cas de paludisme grave, une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme jusqu'à J28 doit être réalisée.

Quelle que soit sa valeur initiale, une augmentation de l’espace QTc est habituel au cours du traitement par la quinine, la méfloquine, ou les dérivés de l'artémisine.

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  • Dernière modification: : Olivier Le Tilly
  • 13 mai 2022