Antifongiques azolés

Rappel physiopathologique

Voir: ANTIFONGIQUES : LES POINTS ESSENTIELS

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antifongiques azolés agissent par inhibition sélective de la 14α-deméthylase (également appelée erg11), enzyme responsable de la biosynthèse de l’ergostérol, constituant essentiel de la membrane fongique.

Leur action est fongicide sur les champignons filamenteux (sauf le fluconazole qui est inefficace) et fongistatique sur les levures avec un effet post-antifongique.

Effets utiles en clinique

Les médicaments azolés topiques sont indiqués dans le traitement des mycoses cutanéo-muqueuses (candidoses cutanées, onychomycoses, intertrigo, pityriasis versicolor, vaginite...), alors que les azolés à usage systémique sont indiqués dans le traitement ou la prophylaxie des infections fongiques invasives, notamment chez les sujets immunodéprimés.

Pour ce qui est des antifongiques azolés à usage systémique, leurs indications varient en fonction de leur spectre d'activité, de leur distribution et des lignes de traitements (curatif vs prophylactique). De plus, le risque d'évènements indésirables et d'interactions médicamenteuses doivent également être des critères de choix du médicament.

Principales indications des antifongiques azolés à usage systémique : 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Effet fongicide sur les champignons filamenteux (sauf le fluconazole qui est inactif), fongistatique sur les levures.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tous les antifongiques azolés sont inhibiteurs enzymatiques et donc pourvoyeurs d'interactions médicamenteuses.

Fluconazole

Distribution importante, y compris dans le LCR, d'où son utilisation dans le traitement de la cryptococcose neuroméningée

Elimination rénale nécessitant une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale.

Inhibiteur du CYP3A4, 2C9 ete 2C19

Itraconazole

Pharmacocinétique non-linéaire et variable

Biodisponibilité variable, majorée par l'acidité gastrique et la présence d'un bol alimentaire riche en lipides.

Métabolisation par le cytochrome 3A4 en hydroxy-itraconazole, métabolite actif.

Inhibiteur du CYP3A4

Posaconazole

Biodisponibilité médiocre pour la suspension buvable, excellente pour la forme comprimé gastrorésistant.

Métabolisation par glucurunoconjugaison, principalement par l'UGT1A puis élimination biliaire.

Inhibiteur du CYP3A4

Voriconazole

Biodisponibilité excellente (majorée par l'absence de bol alimentaire).

Métabolisation saturable par les cytochromes 2C19, 3A4 et 3A5, dont l'activité varient notamment sous l'effet de polymorphismes génétiques => pharmacocinétique variable et non-linéaire.

Inhibiteur du CYP3A4

Isavuconazole

Administrée sous forme de prodrogue (isavuconazium) biotransformée en isavuconazole par les estérases plasmatiques

Biodisponibilité excellente

Métabolisation par les cytochromes 3A4, 3A5 et les UGT.

Inhibiteur du CYP3A4

 Comparaison des demi-vie d'élimination des antifongiques azolés systémiques et schémas d'administration qui en découlent :

Source de la variabilité de la réponse

Les sources de variabilité de la réponse sont multiples pour les antifongiques azolés :

- Interactions d’ordre pharmacocinétique :

• Diminution/augmentation des concentrations plasmatiques de l’antifongique azolé en présence respective d’inducteur ou d’inhibiteur enzymatique
• Modification de l'absorption en fonction du pH gastrique lui-même influencé par les antihistaminiques H2, les inhibiteurs de la pompe à proton ou la présence d'un bol alimentaire

- Polymorphismes génétiques des cytochromes, en particulier pour les CYP2C19 et CYP3A4 :

En population caucasienne, on retrouve notamment les variants suivants :

• CYP2C19*2 et CYP3A4*22 responsable d'une diminution de l'activité de ces cytochromes
• CYP2C19*17 responsable d'une augmentation de l'activité

- Diffusion de l’antifongique sur le site de l’infection

- Sensibilité du champignon responsable de l’infection, des résistances acquises aux antifongiques azolés ayant déjà été décrites notamment pour des souches de Candida et d'Aspergillus.

- Défaillance d'organes impliqués dans l'élimination du médicament (rein pour le fluconazole, foie pour les autres)

- Présence de diarrhée pour le posaconazole (diminution des concentrations)

Situations à risque ou déconseillées

Grossesse

L'utilisation des antifongiques azolés est à éviter pendant la grossesse (selon la balance bénéfice-risque), excepté pour le fluconazole pour lequel le recul est plus important. En cas d'utilisation dans cette circonstance, il est conseillé de limiter la dose et la durée d'utilisation : des cas de malformations ont été rapportés lors d'utilisation à fortes doses.

L'administration d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et/ou métabolisés par les cytochromes P450 est à éviter chez les patients traités par antifongiques azolés.

Effets indésirables

Certains effets indésirables tels que l'hépatotoxicité (cytolyse, cholestase) et les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) sont communs à tous les antifongiques azolés, tandis que d'autres sont spécifiques à un médicament.

- Allongement de l'espace QT, risque de torsade de pointe

- Des effets généraux (céphalées, somnolence,), hématologiques (leucopénies, thrombopénies) ont été rapportées. 

Concernant le voriconazole : fluoroses osseuses, troubles visuels et neuropathies optiques, photosensibilité, insuffisance rénale 

Surveillance des effets

La surveillance de l'effet thérapeutique repose le plus souvent sur une triple évaluation clinique, radiologique et biologique. Parmi les paramètres biologiques à suivre, les cultures microbiologiques, les marqueurs sérologiques (antigénémie aspergillaire ou antigène galactomannane) et les charges fongiques déterminées par PCR sont utiles.

La surveillance des effets indésirables, en plus d'être clinique, repose notamment sur la surveillance du bilan hépatique (transaminases, bilirubine, PAL et GGT).

De plus, le suivi thérapeutique pharmacologique (basé sur la mesure et l'interprétation des concentrations plasmatiques résiduelles) est utile et fortement recommandé pour le voriconazole, l'itraconazole et le posaconazole en raison du lien entre les concentrations plasmatiques et les effets de ces médicaments.

Enfin, une surveillance particulière des interactions médicamenteuses doit être réalisée que ce soit à l'instauration du traitement par antifongique azolé, comme à son arrêt.