*Antifongiques : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Les mycoses profondes sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés.

Plusieurs espèces fongiques sont susceptibles d’avoir un rôle pathogène chez l’homme.
Ce sont :

• Des levures, avec des espèces telles que : Candida albicans, Candida tropicalis, Torulopsis glabrata, Cryptococcus neoformans.
• Des champignons filamenteux, avec les moisissures telles que : Aspergillus fumigatus, A. flavus, Mucor, Fusarium
• Des champignons dimorphiques tels qu’Histoplasma capsulatum.

On distingue :

• Les champignons obligatoirement pathogènes dont l’espèce type est Histoplasma capsulatum
• Les champignons commensaux de l’homme ou saprophytes du milieu extérieur et qui ne s'expriment que sur un terrain immunodéficient.

L’organisme se défend des infections fongiques grâce à deux lignes de défense :

• La barrière cutanéo-muqueuse
• Le système immunitaire de l’hôte

Toute altération de ces mécanismes de défense favorise la dissémination systémique des mycoses :

• Catheters à demeure, interventions chirurgicales lourdes

Altération du système immunitaire :
· Déficit des fonctions neutrophile et macrophagique qui sécrètent des radicaux libres toxiques pour les filaments mycéliens (Candida, Aspergillus, Mucor, Fusarium). Circonstances de survenue : chimiothérapie anticancéreuse, diabète, corticothérapie générale, antibiothérapies à large spectre, hémopathies malignes, granulomatose chronique familiale.
· Déficit des fonctions lymphocytaires T, activant les macrophages qui phagocytent les champignons pathogènes à l’état lévuriforme (Cryptococcus, Histoplasma, Candida). Circonstances de survenue : SIDA, traitements immunosuppresseurs, lymphopénie.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antifongiques interfèrent avec le fonctionnement des cellules fongiques, organismes unicellulaires (levures) ou coenocytiques (filaments).

En fonction de leur cible cellulaire, ils seront :

- Fongicides ou fongistatiques, selon qu’ils provoquent la lyse cellulaire ou inhibent la prolifération cellulaire.
L’amphotéricine B et la caspofungine sont fongicides, tandis que les azolés et la flucytosine sont fongistatiques.

- Plus ou moins spécifiques des cellules fongiques, selon que le constituant avec lequel ils interfèrent existe ou non dans les cellules humaines.

Cibles des antifongiques (schéma)

Altération de la membrane plasmique : 
1. Amphotéricine B : Interaction directe avec l’ergostérol membranaire
2.  Azolés : Inhibition synthèse ergostérol membranaire par inhibition 14a-lanostérol déméthylase mitochondriale

Altération du cycle cellulaire
 3. Flucytosine : Inhibition synthèse d’ARN et d’ADN fongique

Altération de la paroi fongique
 4. Echinocandines : Inhibition b-1,3-glucane synthétase

Effets utiles en clinique

S : espèce habituellement sensible ;
R : espèce habituellement résistante ;
I : sensibilité intermédiaire ;
- : Non déterminé.

Les antifongiques azolés sont difficiles à étudier en culture et leur activité in vitro n’est pas forcément extrapolable à leur efficacité chez l’homme. Seuls les résultats de leur évaluation dans les modèles animaux d’infection expérimentale puis dans les essais cliniques doivent être pris en compte pour justifier leur utilisation.

>>>Utilisations cliniques

La gravité des infections fongiques systémiques justifie l’utilisation d’antifongiques puissants.

L’amphotéricine B est l’antifongique de référence.

L’amphotéricine B est utilisée dans la majorité des infections fongiques graves du sujet immunocompétent ou immunodéprimé, telles que les candidoses (candidémies, candidoses disséminées, endophtalmies, endocardites, péritonites, atteintes neuroméningées), les aspergilloses invasives, les cryptococcoses neuro-méningées et les mycoses invasives rares (histoplasmose, blastomycoses, coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses).

Les formes lipidiques d’amphotéricine B ne procurent pas d’avantage significatif en terme d’efficacité, quelle que soit l’indication. En revanche, elles permettent de réduire significativement la néphrotoxicité de l’amphotéricine B et sont utilisées en cas de contre-indication à l’amphotéricine B conventionnelle liée à une atteinte de la fonction rénale.

Le fluconazole est utilisé pour le traitement des candidoses oro-pharyngées, vaginales et oesophagiennes du sujet immunocompétent, la cryptococcose disséminée ou méningée du sujet immunocompétent et le traitement d’entretien à vie des cryptococcoses neuroméningées chez le sujet immunodéprimé. Eliminé sous forme active dans les urines, il est utilisé dans le traitement d’infections fongiques urinaires.

L’itraconazole est utilisé dans le traitement de l’aspergillose invasive, les candidoses systémiques, les chromomycoses, les coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses.

Le voriconazole a une efficacité supérieure à celle de l’amphotéricine B dans l’aspergillose invasive et dans les infections invasives graves à Candida, à Scedosporium spp. ou Fusarium spp. Il peut être administré en première intention aux patients immunodéprimés atteints d’infections évolutives.

La flucytosine est efficace dans les candidoses et les cryptococcoses. L’apparition rapide de résistances et la sensibilité réduite de certaines souches de Candida proscrivent son utilisation en monothérapie. La flucytosine est toujours utilisée en association à l’amphotéricine B ou aux azolés.

La caspofungine est utilisée pour le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients réfractaires ou intolérants à d’autres traitements. Elle donne des résultats équivalents à l’amphotéricine B dans les candidoses invasives et les septicémies à candida.

>>>Modalités de traitement

Un traitement antifongique peut être utilisé :
· Dans un but curatif : Les traitements sont le plus souvent prolongés pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon la réponse clinique. Un relai de l’amphotéricine B par un antifongique azolé oral est proposé dès que possible afin de limiter la durée d’utilisation de l’amphotéricine B.
· En prophylaxie primaire ou secondaire : Le traitement doit alors être poursuivi à vie, notamment ches les patients immunodéprimés.
· Dans un cadre empirique chez un patient restant fébrile avec un traitement antibiotique : Le traitement est poursuivi plusieurs jours après l’obtention de l’apyrexie et/ou jusqu’à restauration immunitaire.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Il n’y a pas de corrélation entre la CMI mesurée in vitro et l’efficacité clinique des antifongiques, ceci pouvant en partie s’expliquer pas les grandes difficultés de standardisation des tests in vitro.

De même, à l’exception de l’itraconazole et du voriconazole, il n’y a pas d’association entre la concentration sanguine et l’efficacité antifongique.

Les echinocandines ont un effet antifongique concentration-dépendant sur Candida sp.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

>>> Caractéristiques pharmacocinétiques générales

>>>Diffusion tissulaire

- L’amphotéricine B et l’itraconazole, molécules très lipophiles, ont une diffusion tissulaire importante mais ne sont pas décelables dans le LCR. Certaines formes lipidiques d’amphotéricine B sont caractérisées par une meilleure diffusion de la molécule dans le tissu cérébral.
- Le fluconazole et la flucytosine, hydrosolubles et peu liées aux protéines plasmatiques se répartissent de façon homogène dans la plupart des tissus et diffusent bien dans le LCR.

La concentration des antifongiques dans les liquides de l’organisme et en particulier dans le LCR n’est pas forcément en relation avec leur concentration tissulaire ni avec leur efficacité potentielle, comme le montre l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement de la cryptococcose neuroméningée. 

>>>Effet inhibiteur enzymatique et interactions médicamenteuses

Les antifongiques azolés inhibent le métabolisme hépatique des médicaments biotransformés par le CYP3A4 et sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses.

Les associations contre-indiquées sont cochées dans le tableau suivant :

De nombreuses associations médicamenteuses font par ailleurs l’objet d’une précaution d’emploi ou sont déconseillées en raison du risque de modification des concentrations du médicament associé. Ce risque doit être évalué lors de chaque prescription.

Source de la variabilité de la réponse

>>>L’efficacité d’un traitement antifongique peut être affectée par diverses causes :

- Résistance primaire ou résistance secondaire. La détermination de la sensibilité aux antifongiques des levures et champignons filamenteux se fait par mesure de la concentration minimale inhibitrice (antifongigramme). Cependant, l’antifongigramme est discutable car la méthodologie n’est pas encore bien standardisée et les résultats obtenus ne reflètent pas toujours la sensibilité in vivo.

- Statut immunitaire, porte d’entrée. Les antifongiques sont à eux seuls insuffisants pour combattre les infections sévères. La suppression de la porte d’entrée (retrait des cathéters à demeure) et la restauration du système immunitaire sont indispensables à la guérison.

- Interactions médicaments/aliments/autres :

Interactions pharmacocinétiques : Les concentrations sanguines des antifongiques peuvent être diminuées par l’association à d’autres médicaments ou par les repas.

Situations à risque ou déconseillées

- Hypersensibilité à l’un des constituants :
Il s’agit d’une contre-indication absolue s’appliquant à tous les antifongiques qui peuvent être à l’origine de manifestations d’intolérance liée à la molécule elle-même ou à l’un des excipients.

- Femme enceinte :
Le fluconazole est le seul antifongique contre-indiqué pendant la grossesse. Tous les autres font l’objet d’une contre-indication relative, le bénéfice attendu devant être mis en balance avec le risque embryo- ou foeto-toxique potentiel.

- Allaitement :
Il doit être évité pour tous les antifongiques. Il est contre-indiqué pour l’itraconazole et le fluconazole.

- Insuffisance rénale :
C’est une contre-indication à l’utilisation de l’amphotéricine B conventionnelle mais les formulations lipidiques peuvent être utilisées. Les autres antifongiques peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale, la posologie du fluconazole devant être adaptée à la clairance de la créatinine.

- Interactions médicamenteuses :
Certaines associations sont contre-indiquées, principalement avec les azolés mais également avec l’amphotéricine B (voir tableau 2 du chapitre 7). Il existe de nombreuses associations faisant l’objet de précaution d’emploi, notamment avec les azolés. L’association d’amphotéricine B et de médicaments hypokaliémiants ou donnant des torsades de pointes est déconseillée.

Précautions d’emploi

L’amphotéricine B doit être administrée en perfusion lente d’au moins 1 heure. Une prémédication antihistaminique et l’administration d’une dose test permettent de prévenir les manifestations allergiques. Aucune adaptation de posologie n’est préconisée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Les azolés font l’objet pour la plupart d’une surveillance du bilan hépatique. Des adaptations de posologie sont préconisées dans certaines situations : Une posologie supérieure d’itraconazole peut être nécessaire chez le sujet neutropénique, le patient atteint de SIDA ou présentant une achlorhydrie, de même qu’une augmentation de posologie du voriconazole peut être nécessaire lors de son association à la phenytoïne ou à la rifabutine.

La flucytosine ne doit être utilisée qu’en milieu hospitalier. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale.

La caspofungine s’administre en perfusion lente avec une dose de charge initiale. Une adaptation de posologie doit être envisagée en cas d’insuffisance hépatique modérée.

Effets indésirables

- Classe ou molécule : Amphotéricine B conventionnelle

- Classe ou molécule : Amphotéricine B formulations lipidiques

- Classe ou molécule : Azolés

- Classe ou molécule : Caspofungine

- Classe ou molécule : Flucytosine

Surveillance des effets

>>>Surveillance de l’efficacité du traitement

Durée de traitement et évaluation clinique

La durée des traitements antifongiques est empirique et très variable selon les affections. Pour les mycoses profondes, elle peut être de 6 à 12 semaines ou plus.
La surveillance de l’efficacité du traitement est difficile en raison de la difficulté d’isolement ou de culture du champignon et d’une imagerie peu contributive.

Surveillance des effets indésirables ou toxiques

Amphotéricine B :
L’atteinte de la fonction glomérulaire est fréquente et réversible tant que la dose totale cumulée est inférieure à 5 g. La toxicité tubulaire peut être prévenue par une hyperhydratation. Il est indispensable d’évaluer régulièrement la fonction rénale afin d’interrompre le traitement aux premiers signes d’atteinte rénale. Le suivi de la fonction rénale repose sur la mesure de la créatininémie et sur le bilan électrolytique.
La fonction hépatique doit être régulièrement controlée. Un hémogramme doit être réalisé régulièrement en début de traitement.

Azolés :
Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire pour tous les représentants de la classe. Certains médicaments présentent des effets idnésirables nécessitant une surveillance particulière : fonction cardiaque chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, signes de neuropathie pour l’itraconazole, fonction rénale et signes cutanés pour le voriconazole.

Caspofungine :
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée régulièrement.

Flucytosine :
Un hémogramme et un bilan hépatique doivent être réalisés régulièrement en début de traitement.

>>>Suivi thérapeutique pharmacologique

Le suivi thérapeutique pharmacologique est recommandé pour l’itraconazole car :
- il existe une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle, notamment chez le patient neutropénique, le patient VIH+ ou les situations à risque de malabsorption gastro-intestinale.
- des études cliniques ont montré que les patients répondeurs présentaient des concentrations sériques supérieures aux patients non-répondeurs.
Le suivi repose sur la mesure de la concentration résiduelle, pas avant le 7è jour de traitement.
Le seuil de concentrations efficaces pourrait être supérieur dans la mucoviscidose (arguments théoriques liés à la mauvaise diffusion dans le sputum) mais aucune étude clinique n’a permis de définir de seuil spécifique cette population.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour la flucytosine, les effets indésirables étant beaucoup plus fréquents avec des concentrations élevées. L’objectif est de maintenir la Cmax < 100 mg/L.

Le suivi thérapeutique de l’amphotéricine B n’a pas d’intérêt, toutes les études cliniques ayant montré que les concentrations sanguines n’étaient liées ni aux effets thérapeutiques, ni aux effets indésirables ou toxiques.

La surveillance de la concentration résiduelle de fluconazole peut être utile pour adapter la posologie chez les prématurés (utilisation hors AMM et immaturité rénale). L’objectif est de s’assurer de concentrations similaires aux valeurs de l’adulte.