*Antifongiques : Les points essentiels
Résumé de la fiche
Les médicaments antifongiques à usage systémique peuvent être utilisés pour traiter :
- les mycoses superficielles (essentiellement à dermatophytes)
- les mycoses systémiques et profondes
- les infections opportunistes chez des sujets prédisposés (immunodépression sévère, diabétiques).
Ce chapitre concerne exclusivement les antifongiques utilisés dans le traitement d’infections générales (mycoses systémiques et profondes).
Les antifongiques systémiques appartiennent à 4 classes pharmacologiques distinctes :
Classe pharmacologique |
Médicaments (dci) |
Utilisations préférentielles |
Polyènes |
Amphotéricine B conventionnelle |
Traitement de première intention des mycoses systémiques et profondes ; aspergilloses, candidoses. |
Azolés |
Fluconazole
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Cryptococcoses neuro-méningées, candidoses systémiques |
Antimétabolites |
Flucytosine |
Candidoses. Toujours utilisé en association. Usage limité (émergence de résistances et toxicité hématologique) |
Echinocandines |
Caspofungine Micafungine Anidulafungine |
Traitement de recours des aspergilloses invasives si intolérance ou échec des autres antifongiques Traitement des candidoses invasives |
L’amphotéricine B est l’antifongique de première intention mais son utilisation prolongée est limitée par une néphrotoxicité cumulative. Un relais par un autre antifongique doit alors être envisagé. Une surveillance étroite de la fonction rénale est indispensable dès le début du traitement. Les autres effets indésirables de l’amphotéricine B incluent des troubles hydroélectrolytiques, des réactions d'hypersensibilité, des réactions immédiates en cas d'utilisation de la forme injectable (fièvre, frissons, hypotension artérielle), et une hémolyse en cas d'utilisation prolongée. La pharmacocinétique de l’amphotéricine B n’est pas modifiée par l’atteinte des fonctions hépatique ou rénale et une adaptation posologique n’est pas justifiée.
Les antifongiques azolés représentent une classe assez hétérogène, tant sur le plan de l’efficacité antifongique et des effets indésirables que sur la plan pharmacocinétique.
- Leur seul point commun est qu’il s’agit de puissants inhibiteurs enzymatiques à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses expliquant que certaines associations soient contre-indiquées.
- L’itraconazole est utilisé principalement dans le traitement de l’aspergillose invasive en relais de l’amphotéricine B. Ses effets indésirables sont principalement hépatiques (élévation des enzymes hépatiques). Un suivi thérapeutique pharmacologique peut être réalisé en cas d'insuffisance hépatique ou de présence de facteurs susceptibles d'altérer son absorption (pharmacocinétique très variable).
- Le fluconazole est principalement utilisé dans le traitement des cryptococcoses neuro-méningées. Le traitement sera alors poursuivi à vie. Il est également utilisé dans les candidoses des muqueuses, sytémiques et/ou profondes (sauf C. krusei ou C. glabrata qui sont résistants). Le fluconazole est éliminé par voie rénale, principalement sous forme inchangée et sa posologie doit être adaptée à la fonction rénale.
- Le voriconazole est un dérivé azolé de 3è génération dont les indications sont à ce jour restreintes aux aspergilloses invasives ou autres infections fongiques sévères. Dans ces indications, il est plus actif que l’amphotéricine B. Son profil d'effets indésirables est différent, caractérisé par une moindre néphrotoxicité mais une incidence élevée d’autres effets indésirables (hépatiques, visuels, cutanés).
La flucytosine est un antimétabolite d’utilisation exceptionnelle du fait de l’émergence très rapide de résistances et de ses nombreux effets indésirables (troubles hématologiques, neuropscychiques, hépatiques). Elle est parfois utilisée, toujours en association, dans les candidoses ou les cryptococcoses.
Les échinocandines (caspofungine, micafungine et anidulafungine) constitue une nouvelle classe d'antifongiques systémiques dont le mécanisme d'action repose sur la perturbation de la synthèse de la paroi fongique. In vitro et in vivo, les échinocandines sont rapidement fongicides contre la plupart des Candida spp et fongistatiques contre Aspergillus spp.
Item(s) ECN
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Rappel physiopathologique
Les mycoses profondes sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés.
Plusieurs espèces fongiques sont susceptibles d’avoir un rôle pathogène chez l’homme.
Ce sont :
- Des levures, avec des espèces telles que : Candida albicans, Candida tropicalis, Torulopsis glabrata, Cryptococcus neoformans.
- Des champignons filamenteux, avec les moisissures telles que : Aspergillus fumigatus, A. flavus, Mucor, Fusarium
- Des champignons dimorphiques tels qu’Histoplasma capsulatum.
On distingue :
- Les champignons obligatoirement pathogènes dont l’espèce type est Histoplasma capsulatum
- Les champignons commensaux de l’homme ou saprophytes du milieu extérieur et qui ne s'expriment que sur un terrain immunodéficient.
L’organisme se défend des infections fongiques grâce à deux lignes de défense :
- La barrière cutanéo-muqueuse
- Le système immunitaire de l’hôte
Toute altération de ces mécanismes de défense favorise la dissémination systémique des mycoses :
- Catheters à demeure, interventions chirurgicales lourdes
Altération du système immunitaire :
· Déficit des fonctions neutrophile et macrophagique qui sécrètent des radicaux libres toxiques pour les filaments mycéliens (Candida, Aspergillus, Mucor, Fusarium). Circonstances de survenue : chimiothérapie anticancéreuse, diabète, corticothérapie générale, antibiothérapies à large spectre, hémopathies malignes, granulomatose chronique familiale.
· Déficit des fonctions lymphocytaires T, activant les macrophages qui phagocytent les champignons pathogènes à l’état lévuriforme (Cryptococcus, Histoplasma, Candida). Circonstances de survenue : SIDA, traitements immunosuppresseurs, lymphopénie.
Médicaments existants
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Mécanismes d’action des différentes molécules
Les antifongiques interfèrent avec le fonctionnement des cellules fongiques, organismes unicellulaires (levures) ou coenocytiques (filaments).
En fonction de leur cible cellulaire, ils seront :
- Fongicides ou fongistatiques, selon qu’ils provoquent la lyse cellulaire ou inhibent la prolifération cellulaire.
L’amphotéricine B et la caspofungine sont fongicides, tandis que les azolés et la flucytosine sont fongistatiques.
- Plus ou moins spécifiques des cellules fongiques, selon que le constituant avec lequel ils interfèrent existe ou non dans les cellules humaines.
Cibles des antifongiques (schéma)
Altération de la membrane plasmique :
1. Amphotéricine B : Interaction directe avec l’ergostérol membranaire
2. Azolés : Inhibition synthèse ergostérol membranaire par inhibition 14a-lanostérol déméthylase mitochondriale
Altération du cycle cellulaire
3. Flucytosine : Inhibition synthèse d’ARN et d’ADN fongique
Altération de la paroi fongique
4. Echinocandines : Inhibition b-1,3-glucane synthétase
Effets utiles en clinique
Le tableau suivant indique les champignons sensibles in vitro aux principaux antifongiques systémiques. |
|
S : espèce habituellement sensible ;
R : espèce habituellement résistante ;
I : sensibilité intermédiaire ;
- : Non déterminé.
Les antifongiques azolés sont difficiles à étudier en culture et leur activité in vitro n’est pas forcément extrapolable à leur efficacité chez l’homme. Seuls les résultats de leur évaluation dans les modèles animaux d’infection expérimentale puis dans les essais cliniques doivent être pris en compte pour justifier leur utilisation.
>>>Utilisations cliniques
La gravité des infections fongiques systémiques justifie l’utilisation d’antifongiques puissants.
L’amphotéricine B est l’antifongique de référence.
L’amphotéricine B est utilisée dans la majorité des infections fongiques graves du sujet immunocompétent ou immunodéprimé, telles que les candidoses (candidémies, candidoses disséminées, endophtalmies, endocardites, péritonites, atteintes neuroméningées), les aspergilloses invasives, les cryptococcoses neuro-méningées et les mycoses invasives rares (histoplasmose, blastomycoses, coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses).
Les formes lipidiques d’amphotéricine B ne procurent pas d’avantage significatif en terme d’efficacité, quelle que soit l’indication. En revanche, elles permettent de réduire significativement la néphrotoxicité de l’amphotéricine B et sont utilisées en cas de contre-indication à l’amphotéricine B conventionnelle liée à une atteinte de la fonction rénale.
Le fluconazole est utilisé pour le traitement des candidoses oro-pharyngées, vaginales et oesophagiennes du sujet immunocompétent, la cryptococcose disséminée ou méningée du sujet immunocompétent et le traitement d’entretien à vie des cryptococcoses neuroméningées chez le sujet immunodéprimé. Eliminé sous forme active dans les urines, il est utilisé dans le traitement d’infections fongiques urinaires.
L’itraconazole est utilisé dans le traitement de l’aspergillose invasive, les candidoses systémiques, les chromomycoses, les coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses.
Le voriconazole a une efficacité supérieure à celle de l’amphotéricine B dans l’aspergillose invasive et dans les infections invasives graves à Candida, à Scedosporium spp. ou Fusarium spp. Il peut être administré en première intention aux patients immunodéprimés atteints d’infections évolutives.
La flucytosine est efficace dans les candidoses et les cryptococcoses. L’apparition rapide de résistances et la sensibilité réduite de certaines souches de Candida proscrivent son utilisation en monothérapie. La flucytosine est toujours utilisée en association à l’amphotéricine B ou aux azolés.
La caspofungine est utilisée pour le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients réfractaires ou intolérants à d’autres traitements. Elle donne des résultats équivalents à l’amphotéricine B dans les candidoses invasives et les septicémies à candida.
Utilisation des antifongiques dans les principales mycoses viscérales |
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Candidose |
[Amphotéricine B] |
Cryptococcose neuro-méningée |
[Amphotéricine B + flucytosine] à la phase d'attaque |
Aspergillose invasive |
[Amphotéricine B] ou [voriconazole] |
Mucormomycose |
[Amphotéricine B + chirurgie] |
Mycoses exotiques à champignons dimorphiques |
[Amphotéricine B] |
Traitement empirique d'épreuve (patient immunodéprimé) |
[Amphotéricine B] |
Prophylaxie des candidoses |
[Amphotéricine B voie orale] |
>>>Modalités de traitement
Un traitement antifongique peut être utilisé :
· Dans un but curatif : Les traitements sont le plus souvent prolongés pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon la réponse clinique. Un relai de l’amphotéricine B par un antifongique azolé oral est proposé dès que possible afin de limiter la durée d’utilisation de l’amphotéricine B.
· En prophylaxie primaire ou secondaire : Le traitement doit alors être poursuivi à vie, notamment ches les patients immunodéprimés.
· Dans un cadre empirique chez un patient restant fébrile avec un traitement antibiotique : Le traitement est poursuivi plusieurs jours après l’obtention de l’apyrexie et/ou jusqu’à restauration immunitaire.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Il n’y a pas de corrélation entre la CMI mesurée in vitro et l’efficacité clinique des antifongiques, ceci pouvant en partie s’expliquer pas les grandes difficultés de standardisation des tests in vitro.
De même, à l’exception de l’itraconazole et du voriconazole, il n’y a pas d’association entre la concentration sanguine et l’efficacité antifongique.
Les echinocandines ont un effet antifongique concentration-dépendant sur Candida sp.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
>>> Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Médicament |
Biodisponibilité orale |
Concentrations sanguines et diffusion tissulaire |
Métabolisme |
Elimination |
Amphotéricine B |
Absorption digestive négligeable |
Faible diffusion méningée. |
Mal connu |
Biliaire principalement. |
Administration IV exclusive |
Stockage dans les viscères |
. |
Faible et lente élimination rénale. Demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 24 heures. |
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. |
Concentrations sériques non corrélées aux concentrations tissulaires |
. |
. |
|
Fluconazole |
Absorption digestive quasiment totale |
Cmax en 1 à 1.5 h |
Non métabolisé |
Urinaire sous forme inchangée (80%) |
Peu sensible aux facteurs environnementaux |
Distribution homogène dans les tissus dont SNC et lumière digestive |
Inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 du cttochrome P450 |
Filtration glomérulaire et sécretion tubulaire |
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. |
. |
. |
Demi-vie 25 h |
|
Itraconazole |
Bonne absorption digestive |
Cmax en 3 à 5 h |
Métabolisme hépatique avec métabolite actif (OH-itraconazole) |
Biliaire |
Variable selon sujets et facteurs environnementaux (favorisée par le repas) |
Distribution tissulaire intense (2 à 5 fois concentrations sanguines) mais faible concentration dans LCR |
. |
||
Malabsorption chez certains sujets à risque |
Cinétique non stationnaire (auto-inhibition métabolique), demi-vie variable selon délai début de traitement |
Métabolisé par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. |
. |
|
. |
Concentrations résiduelles cibles à l'équilibre : fraction active (itraconazole + OH-itraconazole) > 1000 ng/mL |
. |
Demi-vie plasmatique de 30 à 50h |
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Voriconazole |
Absorption digestive quasiment totale |
Cinétique non linéaire et non stationnaire (auto-inhibition métabolique), demi-vie variable selon délai début de traitement |
Métabolisme hépatique |
. |
Caspofungine |
Administration IV exclusive |
Accumulation tissulaire et lent relargage contrôlant l’élimination du médicament |
Métabolisme très lent, par hydrolyse protéique et N-acétylation |
Elimination lente par dégradation protéique. Faible fraction éliminée dans les urines sous forme de métabolites. |
>>>Diffusion tissulaire
- L’amphotéricine B et l’itraconazole, molécules très lipophiles, ont une diffusion tissulaire importante mais ne sont pas décelables dans le LCR. Certaines formes lipidiques d’amphotéricine B sont caractérisées par une meilleure diffusion de la molécule dans le tissu cérébral.
- Le fluconazole et la flucytosine, hydrosolubles et peu liées aux protéines plasmatiques se répartissent de façon homogène dans la plupart des tissus et diffusent bien dans le LCR.
La concentration des antifongiques dans les liquides de l’organisme et en particulier dans le LCR n’est pas forcément en relation avec leur concentration tissulaire ni avec leur efficacité potentielle, comme le montre l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement de la cryptococcose neuroméningée.
>>>Effet inhibiteur enzymatique et interactions médicamenteuses
Les antifongiques azolés inhibent le métabolisme hépatique des médicaments biotransformés par le CYP3A4 et sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses.
Les associations contre-indiquées sont cochées dans le tableau suivant :
Fluconazole |
Kétoconazole |
Itraconazole |
Voriconazole |
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Cisapride |
X |
X |
X |
X |
Astémizole |
X |
X |
X |
|
Pimozide |
X |
X |
X |
X |
Terfénadine |
X |
X |
X |
|
Bépridil |
X |
X |
||
Triazolam |
X |
X |
||
Mizolastine |
X |
X |
||
Certains inhibiteurs de |
X |
X |
||
Quinidine |
X |
|||
Ergotamine |
X |
|||
Dihydroergotamine |
X |
|||
Tacrolimus |
X |
|||
Sirolimus |
X |
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Phénobarbital |
X |
|||
Carbamazepine |
X |
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Névirapine |
X |
De nombreuses associations médicamenteuses font par ailleurs l’objet d’une précaution d’emploi ou sont déconseillées en raison du risque de modification des concentrations du médicament associé. Ce risque doit être évalué lors de chaque prescription.
Source de la variabilité de la réponse
>>>L’efficacité d’un traitement antifongique peut être affectée par diverses causes :
- Résistance primaire ou résistance secondaire. La détermination de la sensibilité aux antifongiques des levures et champignons filamenteux se fait par mesure de la concentration minimale inhibitrice (antifongigramme). Cependant, l’antifongigramme est discutable car la méthodologie n’est pas encore bien standardisée et les résultats obtenus ne reflètent pas toujours la sensibilité in vivo.
- Statut immunitaire, porte d’entrée. Les antifongiques sont à eux seuls insuffisants pour combattre les infections sévères. La suppression de la porte d’entrée (retrait des cathéters à demeure) et la restauration du système immunitaire sont indispensables à la guérison.
- Interactions médicaments/aliments/autres :
Interactions pharmacocinétiques : Les concentrations sanguines des antifongiques peuvent être diminuées par l’association à d’autres médicaments ou par les repas.
Antifongique |
Concentration diminuée |
Mécanisme impliqué |
Itraconazole, Fluconazole |
rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques |
Induction du métabolisme de l’antifongique |
Itraconazole |
Antihistaminiques H2, didanosine, inhibiteurs pompe à protons |
Diminution absorption digestive |
Itraconazole |
Prise à jeun |
Mauvaise solubilisation et diminution d’absorption de l’antifongique |
Patient neutropénique |
Malabsorption, mucite, hypochlorhydrie |
Interactions pharmacodynamiques : Les effets indésirables des antifongiques peuvent être augmentés par l’association à d’autres médicaments ou en présence de facteurs associés.
Antifongique |
Médicament ou facteur associé |
Type d’effet majoré |
Amphotéricine B |
Aminosides, ciclosporine |
néphrotoxicité |
hypokaliémiants |
hypokaliémie |
|
zidovudine |
myélotoxicité |
|
Flucytosine |
zidovudine |
myélotoxicité |
- L’utilisation des antifongiques en pédiatrie est régie par l’existance d’une AMM spécifique mais aussi par l’expérience acquise dans le cadre de traitements compassionnels. Ainsi, l’amphotéricine B, la flucytosine et le fluconazole sont utilisés dès la naissance. Le voriconazole est autorisé à partir de l’âge de 2 ans, la caspofungine est réservée à l’adulte.
Situations à risque ou déconseillées
- Hypersensibilité à l’un des constituants :
Il s’agit d’une contre-indication absolue s’appliquant à tous les antifongiques qui peuvent être à l’origine de manifestations d’intolérance liée à la molécule elle-même ou à l’un des excipients.
- Femme enceinte :
Le fluconazole est le seul antifongique contre-indiqué pendant la grossesse. Tous les autres font l’objet d’une contre-indication relative, le bénéfice attendu devant être mis en balance avec le risque embryo- ou foeto-toxique potentiel.
- Allaitement :
Il doit être évité pour tous les antifongiques. Il est contre-indiqué pour l’itraconazole et le fluconazole.
- Insuffisance rénale :
C’est une contre-indication à l’utilisation de l’amphotéricine B conventionnelle mais les formulations lipidiques peuvent être utilisées. Les autres antifongiques peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale, la posologie du fluconazole devant être adaptée à la clairance de la créatinine.
- Interactions médicamenteuses :
Certaines associations sont contre-indiquées, principalement avec les azolés mais également avec l’amphotéricine B (voir tableau 2 du chapitre 7). Il existe de nombreuses associations faisant l’objet de précaution d’emploi, notamment avec les azolés. L’association d’amphotéricine B et de médicaments hypokaliémiants ou donnant des torsades de pointes est déconseillée.
Précautions d’emploi
L’amphotéricine B doit être administrée en perfusion lente d’au moins 1 heure. Une prémédication antihistaminique et l’administration d’une dose test permettent de prévenir les manifestations allergiques. Aucune adaptation de posologie n’est préconisée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
Les azolés font l’objet pour la plupart d’une surveillance du bilan hépatique. Des adaptations de posologie sont préconisées dans certaines situations : Une posologie supérieure d’itraconazole peut être nécessaire chez le sujet neutropénique, le patient atteint de SIDA ou présentant une achlorhydrie, de même qu’une augmentation de posologie du voriconazole peut être nécessaire lors de son association à la phenytoïne ou à la rifabutine.
La flucytosine ne doit être utilisée qu’en milieu hospitalier. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale.
La caspofungine s’administre en perfusion lente avec une dose de charge initiale. Une adaptation de posologie doit être envisagée en cas d’insuffisance hépatique modérée.
Effets indésirables
- Classe ou molécule : Amphotéricine B conventionnelle
Nature de l'effet indésirable |
Gravité |
Estimation de la fréquence |
Arythmie, arrêt cardiaque |
Très grave |
Rare. Si vitesse de perfusion trop rapide |
Néphrotoxicité, atteinte de la fonction glomérulaire |
Grave |
Très fréquente (50%). Liée à la dose cumulée et irréversible si dose totale > 5 g |
Réactions générales : fièvre, frissons, spasmes musculaires, céphalées, hypotension artérielle, vomissements |
Modérée |
Très fréquentes (80%), liées à la vitesse de perfusion |
Anomalies biologiques : élévation enzymes hépatiques, élévation créatininémie |
Modérée |
Très fréquentes (50%) |
Hypokaliémie, hypomagnésémie par atteinte tubulaire rénale |
Modérée |
Très fréquente (30%) |
Toxicité hématologique. Anémie par insuffisance de production d’erythropoïétine. Thrombopénie, leucopénie |
Modérée |
Peu fréquente |
- Classe ou molécule : Amphotéricine B formulations lipidiques
Nature de l'effet indésirable |
Gravité |
Estimation de la fréquence |
Néphrotoxicité, atteinte de la fonction glomérulaire |
Grave |
Moindre qu’avec amphotéricine B conventionnelle.Très fréquente (50%) à peu fréquente (20%) selon la formulation |
Réactions générales : fièvre, frissons, spasmes musculaires, céphalées, hypotension artérielle, vomissements |
Modérée |
Très fréquentes (80%) à peu fréquentes (20%) selon la formulation |
- Classe ou molécule : Azolés
Nature de l'effet indésirable |
Gravité |
Estimation de la fréquence |
Cytolyse hépatique : augmentation ALAT, ASAT, phosphatase alcaline |
Modérée |
Fréquente ( 5%). Effet commun à tous les azolés. |
Hépatite symptomatique |
Grave |
Rare |
Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, vomissements, douleurs andominales |
Modérée |
Fréquents (> 5%). Effet commun à tous les azolés. |
Interférences hormonales : diminution cortisol, testostérone s’accompagnant de gynécomastie, oligospermie, diminution de libido, chute des cheveux. |
Modérée |
Peu fréquent. Concerne uniquement le ketoconazole |
- Classe ou molécule : Caspofungine
Nature de l'effet indésirable |
Gravité |
Estimation de la fréquence |
Réactions générales : fièvre, frissons, vomissements |
Modérée |
Fréquentes (20%) |
Anomalies biologiques : élévation enzymes hépatiques, élévation créatininémie |
Modérée |
Fréquentes (20%) |
Hypokaliémie |
Modérée |
Peu fréquente (12%) |
Néphrotoxicité |
Modérée |
Peu fréquente (10%) |
- Classe ou molécule : Flucytosine
Nature de l'effet indésirable |
Gravité |
Estimation de la fréquence |
Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, vomissements, douleurs andominales |
Modérée |
Peu fréquents (6%) |
Colite ulcérative, perforation intestinale |
Grave |
Rare |
Hépatotoxicité : cytolyse hépatique |
Modérée |
Peu fréquente à fréquente (0 à 25%).Liée à concentrations élevées |
Nécrose hépatique |
Grave |
Rare |
Myélotoxicité : Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie |
Grave |
Fréquente et liée à la Cmax. 60% si Cmax > 100 mg/L ; 12% si Cmax < 100 mg/L |
Surveillance des effets
>>>Surveillance de l’efficacité du traitement
Durée de traitement et évaluation clinique
La durée des traitements antifongiques est empirique et très variable selon les affections. Pour les mycoses profondes, elle peut être de 6 à 12 semaines ou plus.
La surveillance de l’efficacité du traitement est difficile en raison de la difficulté d’isolement ou de culture du champignon et d’une imagerie peu contributive.
Surveillance des effets indésirables ou toxiques
Amphotéricine B :
L’atteinte de la fonction glomérulaire est fréquente et réversible tant que la dose totale cumulée est inférieure à 5 g. La toxicité tubulaire peut être prévenue par une hyperhydratation. Il est indispensable d’évaluer régulièrement la fonction rénale afin d’interrompre le traitement aux premiers signes d’atteinte rénale. Le suivi de la fonction rénale repose sur la mesure de la créatininémie et sur le bilan électrolytique.
La fonction hépatique doit être régulièrement controlée. Un hémogramme doit être réalisé régulièrement en début de traitement.
Azolés :
Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire pour tous les représentants de la classe. Certains médicaments présentent des effets idnésirables nécessitant une surveillance particulière : fonction cardiaque chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, signes de neuropathie pour l’itraconazole, fonction rénale et signes cutanés pour le voriconazole.
Caspofungine :
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée régulièrement.
Flucytosine :
Un hémogramme et un bilan hépatique doivent être réalisés régulièrement en début de traitement.
>>>Suivi thérapeutique pharmacologique
Le suivi thérapeutique pharmacologique est recommandé pour l’itraconazole car :
- il existe une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle, notamment chez le patient neutropénique, le patient VIH+ ou les situations à risque de malabsorption gastro-intestinale.
- des études cliniques ont montré que les patients répondeurs présentaient des concentrations sériques supérieures aux patients non-répondeurs.
Le suivi repose sur la mesure de la concentration résiduelle, pas avant le 7è jour de traitement.
Le seuil de concentrations efficaces pourrait être supérieur dans la mucoviscidose (arguments théoriques liés à la mauvaise diffusion dans le sputum) mais aucune étude clinique n’a permis de définir de seuil spécifique cette population.
Le suivi thérapeutique est recommandé pour la flucytosine, les effets indésirables étant beaucoup plus fréquents avec des concentrations élevées. L’objectif est de maintenir la Cmax < 100 mg/L.
Le suivi thérapeutique de l’amphotéricine B n’a pas d’intérêt, toutes les études cliniques ayant montré que les concentrations sanguines n’étaient liées ni aux effets thérapeutiques, ni aux effets indésirables ou toxiques.
La surveillance de la concentration résiduelle de fluconazole peut être utile pour adapter la posologie chez les prématurés (utilisation hors AMM et immaturité rénale). L’objectif est de s’assurer de concentrations similaires aux valeurs de l’adulte.