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*Antidépresseurs : Les points essentiels

Résumé de la fiche

L'Episode Dépressif Caractérisé (EDC) est un état de souffrance psychique, une dysrégulation de l’humeur qui s’exprime par une tristesse, une douleur morale accompagné de symptômes psychomoteurs et somatiques survenant tous les jours sur une durée de plus de deux semaines.

La prescription d’un antidépresseur est un élément d’une démarche thérapeutique globale and laquelle une prise en charge psychothérapeutique est souvent nécessaire.

Les antidépresseurs les plus récents (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : ISRS ; inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : IRSNa ; antagonistes des récepteurs alpha 2) ont la même efficacité clinique que les médicaments de première génération (imipraminiques). Le profil d'effet indésirable est par contre différent et justifie la prescription des molécules les plus récentes en première intention.

En terme d'efficacité, la prise en charge médicamenteuse de l'Episode Dépressif Caractérisé (EDC) permet un taux de réponse qui se situe autour de 55-65%.

Item(s) ECN

66. Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble obsessionnel compulsif, un état de stress post-traumatique, ... (R2C)
74 : Prescription et surveillance des psychotropes (R2C)
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant (R2C)
64 : Trouble bipolaire de l’adolescent et de l’adulte (R2C)

Rappel physiopathologique

Les antidépresseurs sont principalement prescrits dans la l'Episode Dépressif Caractérisé (EDC).

L'EDC fait l'objet de plusieurs hypothèses physiopathologiques. La première hypothèse repose sur la théorie du "déficit monoaminergique". Cette première théorie propose que la dépression soit dû en particulier à une déficience en noradrénaline (NA) et/ou en sérotonine (5-HT). Si cette première approche permet d'aborder facilement le mécanisme d'action des antidépresseurs, elle ne peut expliquer à elle seule la physiopathologie de la dépression.

La deuxième hypothèse est basée sur un fonctionnement anormal des récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques. L'activité noradrénergique et sérotoninergique pourrait être alteré par des mécanismes "downregulation" des récepteurs 5-HT et NA. A l'inverse, il a été suggéré que la dépression était en partie la conséquence d’une augmentation pathologique de l’activité de certains récepteurs sérotoninergiques (5-HT2C) associée à l’anxiété, mais aussi que l’augmentation de leur activité diminuerait en retour la fonctionnalité des récepteurs 5-HT1A. Cette perturbation des récepteurs pourrait elle-même être causée par une déplétion en neurotransmetteurs monoaminergiques.

D'autres hypothèses neuroendocriniennes sont aussi avancées. On retrouve chez le déprimé par exemple, une diminution de temps de latence du sommeil paradoxal, une diminution de la sécrétion de l’hormone de stimulation de la thyroïde en réponse à un test de stimulation par le facteur de relâchement de la TSH, ou une hypercortisolémie accompagnée d’une insensibilité relative de l’axe hypothalamo-surrénal.

Enfin d’autres anomalies ont été proposées, notamment des modifications de l’hormone de croissance, de la prolactine, de la mélatonine et de certains neuropetides (substance P).
La dépression pourrait aussi être considérée comme une anomalie des mécanismes de transduction et le fait que le volume de certaines structures cérébrales, telle l’hippocampe, soit diminué, ferait de la dépression une "pathologie neurodégénérative". Le facteur neurotrophique (BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor) est un facteur de croissance impliqué dans la croissance des neurones (neurogénèse). En cas de "stress" comme dans la dépression, l'expression du BDNF est diminué et associé à une atrophie de l'hippocampe et d'autres structures limbiques. Les antidépresseurs pourraient dans ce cas présent être des restaurateurs des fonctions hippocampiques en favorisant la synthèse de BDNF.

Si ces hypothèses neurobiologiques peuvent rendre compte de certains aspects de la pathologie dépressive, elles ont été principalement élaboré pour mieux comprendre le mécanisme d'action des médicaments antidépresseurs. Elle ne peuvent bien évidement pas expliquer en totalité la physiopathologie de la dépression.

Médicaments existants

On peut classer les antidépresseurs selon plusieurs critères, tout en sachant qu’aucun n’étant à ce jour vraiment satisfaisant. Tout d’abord selon leur structure chimique (antidépresseurs imipraminiques ; antidépresseurs non imipraminiques, non inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et enfin les IMAOs). Une autre classification basée selon leur modulation de la transmission monoaminergique est aussi largement utilisée.

   Mécanisme d'action Indication dans l'EDC*  Autres indications
Inibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)
   
 Citalopram  Inhibition du SERT Première intention Traitement du trouble panique
 Escitalopram  Inhibition du SERT Première intention   

Traitement du trouble anxiété généralisé

Traitement du trouble anxiété sociale /phobie sociale

Traitement du trouble panique

Traitement du trouble obsessionnel compulsif

 
 Fluoxétine  Inhibition du SERT Première intention 

Traitement du trouble obsessionnel compulsif

Traitement de la boulimie

 Fluvoxamine  Inhibition du SERT Première intention  Traitement du trouble obsessionnel compulsif
 Paroxétine  Inhibition du SERT Première intention   

Traitement du trouble anxiété généralisé

Traitement du trouble anxiété sociale /phobie sociale

Traitement de l'état de stress post-traumatique

Traitement du trouble panique

Traitement du trouble obsessionnel compulsif

 Sertraline  Inhibition du SERT Première intention   

Prévention des récidives de la dépression

Traitement du trouble anxiété sociale

Traitement de l'état de stress post-traumatique

Traitement du trouble panique

Traitement du trouble obsessionnel compulsif

Inhibiteurs de Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNa)
Duloxetine Inhibition du SERT et du NET Première intention

Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Milnacipran Inhibition du SERT et du NET Première intention  
Venlafaxine Inhibition du SERT et du NET Première intention

Prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Traitement du trouble anxiété sociale (phobie sociale).

Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

Autres
Miansérine Antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques pré-synaptiques Première intention  
Mirtazapine Antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques pré-synatpiques Première intention  
Vortioxétine Inhibition du SERT, agonisme direct des récepteurs 5-HT1A et  5-HT1B et antagonisme des récepteurs 5-HT3A. Première intention  
Agomélatine Agoniste des récepteurs à la mélatonine MT1 et MT2, antagonisme faible des récepteurs 5-HT2C Troisième intention  
Tianeptine Augmentation de la capture de sérotonine cérébrale ? Troisième intention  
Imipraminiques (tricycliques)
amitriptyline Inhibition du SERT et du NET deuxième intention

Traitement des douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte.

Traitement prophylactique des céphalées de tension chez l’adulte

Traitement de fond de la migraine chez l’adulte

Traitement de l’énurésie nocturne chez l’enfant âgé de 6 ans et plus

clomipramine Inhibition du SERT et du NET deuxième intention

Traitement du trouble panique

Traitement du trouble obsessionnel compulsif

Traitement des douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte.

Traitement de l’énurésie nocturne chez l’enfant âgé de 6 ans et plus

dosulépine Inhibition du SERT et du NET deuxième intention  
doxépine Inhibition du SERT et du NET deuxième intention  
imipramine Inhibition du SERT et du NET deuxième intention  Traitement des douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte.
Inhibiteurs de la Mono-Amine Oxydase (IMAO)
Iproniazide Inhibition non sélective de la MAO-A dernier recours  
Moclobémide Inhibition sélective de la MAO-A dernier recours  

* La prescription d'antidépresseurs est indiquée dans le traitement des EDM modérés à sévères.

Depuis 2019, l'eskétamine à administration nasale bénéficie d'une AMM en association à un ISRS ou un IRSNa, et est indiquée chez les adultes pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants n’ayant pas répondu à au moins deux antidépresseurs différents. Son mécanisme d'action principal est un antagonisme des récepteurs NMDA.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action des antidépresseurs les plus fréquemment retrouvés est essentiellement l'inhibition de la recapture des monoamines, qu'il s'agisse de la sérotonine par inhibition du transporteur SERT assurant la recapture présynaptique (ISRS, IRSNa, imipraminiques), de la noradrénaline par inhibition du NET (IRSNa, imipraminiques), ou encore de la dopamine dans une plus faible proportion.

On observe également pour la plupart d'entre eux une diminution de la dégradation de ces amines (IMAOs), un blocage du rétrocontrôle inhibiteur, une action au niveau du second messager (probablement l'action commune de beaucoup d'antidépresseurs), ainsi qu'une action post-synaptique.

La vortioxétine se distingue en ayant une activité ISRS mais également une action agoniste directe sur les récepteurs 5-HT1A et  5-HT1B et antagonisme des récepteurs 5-HT3A. L'agomélatine est un agoniste des récepteurs à la mélatonine (pouvant donner une action rapide sur l'insomnie) ce qui va indirectement réguler le tonus sérotoninergique.
La mirtapzapine et la miansérine sont des antagonistes alpha-2 centraux.

Si ces mécanismes d'action modifient la libération des neuromédiateurs, ils ne peuvent pas expliquer complétement l'effet pharmacodynamique des antidépresseurs en clinique.

figure 1

Effets utiles en clinique

La prise en charge par antidépresseur nécessite une posologie optimale et une durée de traitement suffisante (6 mois après rémission pour le premier épisode, 12 mois pour le second et 24 mois et plus au-delà). De plus, il existe une latence d'action pour l’effet thérapeutique (2 à 4 semaines). On ne peut donc pas juger de l’efficacité d’un antidépresseur, à une posologie donnée, avant 3 semaines. Enfin, tous les symptômes de l'EDC vont connaître des cinétiques d'améliorations différentes chez un même sujet. Ce phénomène explique la possible levée d'inhibition en début de traitement antidépresseur : le ralentissement psycho-moteur dépressif (qui peut chez certains malades être "protecteur" vis à vis d'un passage à l'acte suicidaire) va s'améliorer tandis que le malade présentera toujours des cogntions dépressives et des idées suicidaires.

La notion d'antidépresseur a évolué progressivement dans la mesure où ces médicaments sont utilisées pour la prise en charge de la douleur ou d'autres pathologies mentales que la dépression (Phobies sociale, Trouble Anxieux Généralisés, Trouble panique, Etat de Stress post-traumatique, Troubles Obsessionels Compulsifs).

La clomipramine a fait la preuve la première d'une activité dans la prise en charge du trouble obsessionnel compulsif (TOC). En fait, son métabolite, la desmethyl-clomipramine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine mais aussi de la noradrénaline. Les résultats combinés de la clomipramine et de la desmethylclomipramine sur l'inhibition du recaptage de la sérotonine sont beaucoup plus importants que ceux des autres imipraminiques. D'autres inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que la fluoxétine, la fluvoxamine, la sertraline et la paroxetine se sont, eux aussi, avérés efficaces dans le traitement du TOC.

La fréquence de prescription des antidépresseurs, dans le traitement des syndromes douloureux, est loin d'être négligeable. Cependant leur prescription obéit à une certaine hiérarchisation. Ils sont prescrits en priorité dans le cas de neuropathies périphériques puis viennent les indications dans les douleurs centrales, puis les céphalées et les migraines.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine augmentent la présence de sérotonine dans la fente synpatique, ce qui normalise la densité et la fonction des récepteurs 5-HT1 et 5-HT2.On suppose donc que l'action commune des antidépresseurs serait liée à une action sur la down-regulation des récepteurs sérotoninergiques, en l’occurrence celle des 5-HT1A.

Le récepteur sérotoninergique 5-HT1A est un autorécepteur présynaptique dit "inhibiteur". Ce récepteur est présent au niveau neuronal, au niveau de la partie somatodentritique. Au début de la prise en charge par antidépresseurs (IRS), la stimulation des récepteurs 5-HT1A somatodentritique provoque une inhibition de l'influx sérotoninergique vers la synapse neuronale. Mais l'augmentation extracellulaire de la concentration en sérotonine lié à la poursuite de l'inhibition de la recapture, provoque une "downregulation" des recepteurs 5-HT1A. Cette disparition de l'expression des récepteurs 5-HT1A, va libérer l'influx nerveux vers la synapse et permettre une plus forte libération sérotoninergique dans la fente synaptique.

Ainsi, après 3 à 4 semaines d'antidépresseurs, l’état dépressif du patient peut s’améliorer car les autorécepteurs trop stimulés, finissent par être désensibilisés et donc la décharge par le neurone sérotoninergique recommence à être efficace. Il y a à nouveau la libération de sérotonine au niveau des terminaisons axoniques.

figure 2

La famille des récepteurs à 5-HT est variée avec des récepteurs à protéine Gs, Gq, Gi. D'autres récepteurs sérotoninergiques peuvent êtres impliqués à des degrés de fait divers. L’activation des récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2B, 5-HT4, contrairement à celle des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 et 5-HT7, facilite l’activité antidépressive d'un médicament.

Des hypothèses plus récentes ont été formulées, en effet, les études animales ont montré que les antidépresseurs tricycliques pouvaient se comporter comme des composés interagissant avec les protéines G. L’activation indirecte des récepteurs sérotoninergiques par les antidépresseurs pourrait mener, via une augmentation des concentrations de 5-HT dans la synapse de certaines régions cérébrales, à l’activation de protéines G qui entraînerait en cascade la transcription de facteur neurotrophique tel que « le brain-derived neurotrophic factor » (BDNF).

La miansérine et la mirtazapine sont des antagonistes alpha-2, ce récepteur pré-synaptique assure un rétro-contrôle négatif sur la libération post-synaptique des mono-amines. Ainsi ces antagonistes vont permettre une libération accrue de NA et 5-HT. La mirtazapine est également antagoniste H1, ce qui permet un effet hypnotique et orexigène pouvant être utile chez les patients souffrant d'EDC. Une action de resynchronisation des rythmes circadiens est retrouvée pour l'agomélatine via l'action sur les récepteurs à la mélatonine. L'agomélatine augmente également la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La voie orale reste la voie la plus couramment utilisée, la voie intra-veineuse étant réservée aux traitements des cas où la prise per os est impossible (refus d'alimentation, catatonie, ...). Les antidépresseurs sont bien résorbés dans le tube digestif et subissent un effet de premier passage hépatique variable selon les molécules. L'état d'équilibre plasmatique est également très variable d'un sujet à l'autre, en raison des variations des clairances hépatiques (300 à 1200 ml/min) et d'un antidépresseur à l'autre (1 à 4 semaines).

La demi-vie des antidépresseurs est variable selon la molécule. Si la majorité des molécules ont une demi-vie aux alentour de 24 heures permettant une administration quotidienne, celles-ci peuvent néanmoins varier de 3 et 8 heures pour respectivement la tianpetine et le milnacipran jusqu'à 6 à 16 jours pour la fluoxétine et son métabolite active. Cette longue demi-vie peut avoir un impact en cas de switch de traitement antidépresseur de la fluoxétine vers un autre nécéssitant généralement une période de wash-out pour éviter la survenue d'un syndrome sérotoninergique. Rappelons également que la fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6, ce qui peut impacter également la pharmacocinétique d'autres molécules à distance de son arrêt.

Source de la variabilité de la réponse

Les sources de variabilité reposent sur des facteurs physiologiques, tels le sexe et l’âge, mais aussi sur l’inhibition enzymatique des cytochromes P450 (CYP). Plusieurs études montrent qu’hommes et femmes ne répondent pas de la même façon aux différentes classes d’antidépresseurs. Les hommes répondraient mieux aux imipraminiques.
Bien que les preuves soient moins consistantes que chez le sujet non-âgé, les ISRS, IRSNa et antidépresseurs autres (mirtazapine, mianserine, vortioxétine) restent les traitements recommandés en première intention. Les tricycliques sont efficaces mais leur utilisation doit être prudente dans cette tranche d’âge à cause de leurs effets atropiniques.

Dans l'EDC de l'enfant et de l'adolescent, seule la fluoxétine a démontrée une efficacité significativement supérieure au placebo. Toutefois, cette supériorité de la fluoxétine était d'une faible taille d'effet. Ainsi, la prescription de fluoxétine chez l'enfant et l'adolescent est un traitement de deuxièle ligne, après échec d'une psychothérapie.

Un autre problème subsiste quant au nombre de non-répondeurs (30-40%) à une chimiothérapie classique dans la population générale.

Situations à risque ou déconseillées

La prescription d’un antidépresseur imipraminique est contre indiquée en cas de présence :
- de glaucome par fermeture de l’angle
- d’hypertrophie prostatique
- d’insuffisance cardiaque
- antécédents cardiovasculaires (infarctus, trouble du rythme, coronarité).

L’association d’un IRS/IRSNA avec un médicament pro-sérotoninergique comme la tramadol, le lithium ou les IMAOA/B expose à un risque de syndrome sérotoninergique. Le citalopram et l'escitalopram sont contre-indiqués enchez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT et/ou en association avec d’autres médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT

Précautions d’emploi

Dans le cas d’un virage maniaque franc, le traitement par antidépresseur doit être interrompu.
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique en raison de la possibilité d’abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.
Les imipraminiques doivent être utilisés avec prudence chez les sujet âgés présentant une plus grande sensibilité à la constipation chronique (risque d’iléus paralytique), l’hypotension orthostatique ou la confusion.
En cas de prise d’un IMAO, une alimentation à base de tyramine (retrouvée dans le fromage, dans la bière et autres aliments), peut provoquer des effets indésirables (accès hypertensifs). Ces aliments sont donc à exclure en cas de prescription d'IMAO non-reversibles.

Effets indésirables

Les effets indésirables découlent des propriétés pharmacologiques périphériques des antidépresseurs.
On retrouve ainsi les effets atropiniques (sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accommodation, tachycardie, sueur, trouble de la miction).
On retrouve aussi des effets indésirables liés aux effets centraux (somnolence ou sédation, tremblements, crises convulsives, états confusionnels transitoires, inversion de l’humeur avec l’apparition d’épisodes maniaques).

Classe ou molécule

Nature de l'effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

Inhibiteurs du Recaptage de la Sérotonine

Effets digestifs

.

+++

Nausées, vomissements et à un moindre degré constipation

= effets transitoire le plus souvent

Anorexie

+/-

+/-

La fluoxétine n'est pas orexigène

Insomnie

+

+

 

Céphalées

+

+

 

Accès hypersudatifs

+

+

 

Baisses de la libido et troubles sexuels

++

+++

Un des effets indésirables les plus fréquent (à dépister)

Syndrome d'arrêt

++

+

Décroissance de posologie lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement (plus fréquent avec la paroxétine)

Syndrome sérotoninergique

+++

rare

Association d'un ensemble de symptômes d'ordre digestifs , végétatifs, moteurs, neuropsychiques

Attention à l'association avecle tramadol

Elévation de la pression artérielle

+

rare

 

Oedème de Quincke

+++

rare

 

Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase

Hypotension orthostatique

++

fréquente

 

Accès hypertensifs soudains

++

rare

En cas de prise alimentaire de tyramine

Hypotension provoquant des vertiges et évanouissements

++

rare

Survient après un changement postural

Syndrome sérotoninergique

+

rare

Après administration d’un IMAO et d’un médicament sérotoninomimétique direct ou indirect

Gain pondéral

+

rare

 

Dysfonctionnement sexuel

+

.

Antidépresseurs les moins responsable de troubles sexuels avec la mirtazapine et la vortioxétine

Virages maniaques

++

++

 

Inhibiteurs du recaptage de la Sérotonine et de la Noradrénaline

Nausées

++

+++

 

Vertiges

+

+

 

Somnolences

+

+

 

Vomissements

++

rare

 

Tremblements

+

+

 

Hypersudation

+

rare

 

Troubles sexuels

++

+++

 
Hypertension artérielle ++ +++  

Antagonistes alpha 2-noradrénergiques

Prise de poids

++

.

 

Somnolence

+

++

Dans les premières semaines du traitement (antagonisme H1 pour la mirtazapine)

Effet sédatif

+

++

 

Hypotension orthostatique

+

+

 

Accès maniaque

+

++

 

Convulsions

.

.

 

Tremblements

+

+

 

Myoclonies

+

+

 

Oedèmes

+

+

Avec prise de poids associée

Exanthème

+

rare

 

Sécheresse de la bouche

+

+

 

Arthralgie

++

rare

Avec prise de mirtazapine

Imipraminiques

Manifestations neurologiques

++

++

 

Hypotension liée

++

+

Action au niveau sympathique

Sueurs abondantes

+

+

Surtout nocturne

Sécheresse de la bouche

+

+++

Effet atropinique

Troubles gengivodentaires

+

rare

Effet atropinique

Tachycardie et une arythmie

++

+

prolongation de QT (citalopram, escitalopram +++), surveillance ECG surtout si antécédent

Effets gastrointestinaux

+

+

pouvant aboutir à un véritable iléus paralytique avec les imipraminiques

Troubles génito-urinaires

+

+

 

Diminution de la libido

++

++

 

Perte de l'érection

+

+

 

Troubles de la vison

+

rare

 

Surveillance des effets

La prescription du traitement par antidépresseur d'un EDC doit être d’au moins 6 mois après rémission clinique pour le premier épisode, 12 mois pour le second et 24 mois et plus au-delà.

Une surveillance accrue doit avoir lieu en début de traitement afin de dépister un virage de l'humeur ou une levée d'inhibition pouvant faciliter un passage à l'acte suicidaire. Les effets gastro-intestinaux sérotoninergiques de début de traitement son la plupart du temps bénins et transitoires. La prise de poids (notamment avec les médicaments ayant des propriétés anti-H1 : imipraminiques, mirtazapine) et les effets indésirables sexuels constituent de fréquents motifs d'arrêt de traitement.

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  • 13 mai 2022