*Anticancéreux : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Un être humain est constitué par environ 10¹⁴ (cent trillions) cellules. Le génome de chaque cellule humaine est formé par environ 3 milliards de paires de bases (pour environ 25 000 gènes), avec un taux de mutation estimé de 1 à 2 x 10⁷ par gène par division cellulaire. En même temps, chaque seconde, presque un million de cellules ‘se suicident’ (mécanisme d’apoptose) dans le corps d’un être humain adulte. Ainsi en un jour nous produisons (et en parallèle supprimons) 60 x 10⁹ cellules dans les tissus constitués de cellules à renouvellement rapide : peau, intestin, moelle et organes sexuels (ce qui représente une masse des cellules équivalentes à un poids corporel entier sur une base annuelle).

Ainsi, si l'on se base sur le modèle de l’origine clonale des cancers où seulement une des cellules de l’organisme devient maligne à un moment de la vie (chez des individus ayant une espérance de vie d’environ 70 ans. On peut alors conclure que bien que le cancer soit une maladie fréquente en population générale (Il touche un homme sur cinq et une femme sur six et tue un homme sur huit et une femme sur onze dans le monde), la transformation maligne d'une cellule et son évolution jusqu’au cancer est en revanche un évènement très rare.

Alors que les cancers dérivent de tissus différents, avec des étiologies multiples et que la progression tumorale implique une combinaison de modifications génétiques et épigénétiques multiples (aboutissant à des pathologies très différentes), la prolifération cellulaire incontrôlée et l’inhibition de la mort cellulaire fournissent la plateforme nécessaire et indispensable à la progression tumorale.

Le cycle cellulaire est constitué d’une série ordonnée et finement régulée d'événements menant à la réplication des cellules (Figure 1a). La synthèse et la phosphorylation (par des protéines kinases) de certaines protéines ainsi que leur déphosphorylation et leur dégradation (par la voie du protéasome) contrôlent la progression du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est à son tour régulé par des signaux positifs (facteurs de croissance, Figure 1b) et négatifs (protéines « suppresseurs de tumeurs » figure 1b).

En raison de ces considérations, on comprend que l’arsenal thérapeutique anticancéreux comporte des médicaments ciblant une ou plusieurs étapes du cycle cellulaire à travers des approches plus ou moins cible-spécifiques.

Figure 1. Représentation du cycle cellulaire

Dans les modèles de lignées cellulaires, le comportement des cellules tumorales peut être différent face aux médicaments anticancéreux. Les médicaments anticancéreux sont très actifs lorsque la cellule tumorale est en phase de prolifération alors que seuls certains anticancéreux paraissent actifs lorsque la cellule tumorale est en phase quiescente (bléomycine, cisplatine, carmustine). Chez l’homme, les tumeurs à croissance rapide (par exemple les lymphomes, les leucémies ou encore les cancers du testicule) sont les plus sensibles aux anticancéreux.

Au sein d’une même tumeur, la population cellulaire est très hétérogène et comporte des cellules au repos ou engagées dans différentes phases du cycle cellulaire. Certains médicaments anticancéreux ne sont actifs que sur une phase donnée (médicaments phase-dépendants) tandis que d’autres atteignent les cellules pendant toute la durée du cycle cellulaire (médicaments cycle-dépendants) ou parfois même au repos (médicaments non cycle-dépendants).

Dans le traitement des cancers, la polychimiothérapie vise à agir sur des cibles différentes (séquentielles ou convergentes) pour obtenir une synergie d’effet et à combiner des médicaments actifs sur des phases différentes du cycle ou permettant de synchroniser les cellules dans une même phase.

La chimiothérapie est administrée sous forme de cycles (cures) qui permettent de diminuer le nombre de cellules tumorales tout en laissant aux cellules saines le temps de se régénérer. Différents moyens sont utilisés pour tenter d’en réduire la toxicité : agents cytoprotecteurs (par exemple le mesna pour limiter la toxicité vésicale du cyclophosphamide), facteurs de croissance hématopoïétiques, optimisation du mode d’administration (chimiothérapie loco-régionale, chrono-chimiothérapie).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes aboutissant à l’inhibition de la prolifération tumorale ou à la mort cellulaire par apoptose sont variés et résultent de l’interaction des médicaments anticancéreux avec diverses cibles cellulaires (Figure 2). On peut alors classer les médicaments anticancéreux en fonction de leurs cibles et de leurs mécanismes d'action :

1) Les cytotoxiques

Certains anticancéreux, appelés cytotoxiques agissent sur le cycle cellulaire (Action directe ou indirecte sur l'ADN). On peut distinguer:

1.1) Les médicaments agissant au niveau de l’ADN

• Les antimétabolites qui inhibent la synthèse d'ADN en s'incorporant dans l'ADN en lieu et place des bases puriques et pyrimidiques
• Les agents alkylants qui forment des liaisons covalentes avec l'ADN
• Les inhibiteurs de topo-isomérases qui induisent des cassures simple-brin ou double-brin de l'ADN
• Les inhibiteurs d'histones désacétylases qui modifient la conformation de l'ADN, entrainant une réexpression de gènes anti-oncogéniques et aux réactivations de voies apoptotiques et de différenciation

1.2) Les médicaments agissant au niveau du fuseau mitotique

Les poisons du fuseau agissent sur les molécules de tubuline indispensables à la constitution du fuseau mitotique et à la migration polaire des chromosomes pendant la mitose. Les chromosomes ne peuvent pas s’aligner correctement au moment de la métaphase, ce qui provoque la mort cellulaire par apoptose des cellules tumorales. Au sein des poisons du fuseau, on distingue les vinca-alcaloïdes et les taxanes. Les alcaloïdes de la pervenche inhibent la polymérisation de la tubuline, et par conséquent la formation du fuseau mitotique. Quant aux taxanes, ils stabilisent les microtubules en inhibant leur dépolymérisation et figent le réseau microtubulaire.

2) L'hormonothérapie

Les hormones stéroïdiennes (oestrogènes, progestérone, androgènes ou encore corticostéroïdes) interviennent dans le contrôle de la prolifération de certains tissus (glande mammaire, prostate, cellules lymphoïdes). La recherche de récepteurs hormonaux membranaires sur les prélèvements tumoraux permet de déterminer l’hormonodépendance des cancers et d’identifier les patients éligibles à ce type de traitement.

3) L'immunothérapie

L’immunothérapie agit en stimulant le système immunitaire anti tumoral. Le terme immunothérapie regroupe l’immunothérapie non spécifique, l’immunothérapie ciblée ou encore l’immunothérapie cellulaire. L’immunothérapie non spécifique vise à réactiver de façon non spécifique les défenses immunitaires comme les lymphocytes T cytotoxiques anti tumoraux. L’immunothérapie ciblée a pour objectif de rompre la tolérance vis-à-vis de la tumeur en se liant spécifiquement à des protéines membranaires impliquées dans la régulation de l’immunité.

4) Les thérapies ciblées

4.1) Les médicaments agissant au niveau de protéines intracellulaires à activité kinase (tyrosine et sérine/thréonine kinases)
Les kinases interviennent dans les voies de transduction du signal cellulaire et lorsqu’elles sont activées anormalement, conduisent à la phosphorylation de facteurs de transcription qui entrent dans le noyau et activent l’expression de gènes de prolifération ou anti-apoptotiques. Le génome humain contient environ 550 kinases qui régulent l'activité de protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire, les processus de migration et d’invasion et l’angiogenèse. L’inhibition des protéines kinases est devenue, tout naturellement, l’un des premiers choix dans le développement des stratégies ciblées contre les maladies néoplasiques.

4.2) Les médicaments agissant au niveau des récepteurs membranaires/facteurs de croissance/voies de signalisation

Les agents de ce groupe interférent avec des antigènes ou des récepteurs membranaires (qui peuvent présenter une activité kinase) et avec la transduction du signal de prolifération tumorale. Ils peuvent aboutir à la mort cellulaire, le blocage d’une voie de transduction impliquée dans la prolifération tumorale ou l’inhibition de la vascularisation tumorale.
Ces médicaments sont des anticorps monoclonaux ou de petites molécules à activité cytostatique ou cytolytique, ils peuvent cibler :

• Des antigènes membranaires, aboutissant à l'apoptose de la cellule tumorale, au recrutement de cellules effectrices du système immunitaire ou à l'activation du complément
• Certains récepteurs membranaire à activité kinase impliqués par exemple dans la prolifération tumorale (inhibiteurs de l'Epidermal Growth Factor - Receptor, EGF-R) ou la néovascularisation tumorale (Vascular Endothelial Growth Factor - Receptor, VEGF-R) 
• Certains facteurs pro-angiogéniques (VEGF) responsables de la néovascularisation tumorale

Dans certains cas, l'administration de ces traitements est conditionnée par l'identification d'une altération génomique ou protéique (biomarqueur). Celle-ci est réalisée à l'aide de "tests compagnons".

4.3) Les médicaments agissant au niveau du protéasome

Les protéines cellulaires sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement membranaires) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intracellulaires). Certaines protéines notamment pro-apoptotiques sont anormalement dégradées au cours du cancer, aboutissant à une résistance à l’apoptose. Les inhibiteurs du protéasome inhibent alors la dégradation de ces protéines pro apoptotiques et restaurent une apoptose efficace des cellules tumorales. Les inhibiteurs dérivés de l’acide boronique bloquent l'activité thréonine protéase par inhibition de l'activité chymotrypsine, aboutissant à une diminution de la dégradation des protéines régulant le cycle cellulaire : IκBα, cycline E, p53 ou p27. Ceci aboutit à la diminution de la multiplication cellulaire tumorale et à l'induction de l'apoptose.

Figure 3 : Cibles des anticancéreux. GF : Growth Factor = Facteur de croissance, GFR : Growth Factor Receptor = Récepteur au Facteur de croissance, PK : Protéine Kinase

Effets utiles en clinique

La chimiothérapie anticancéreuse fait appel à des molécules qui empêchent les cellules de se diviser. L’effet des médicaments cytotoxiques s’exerce donc sur les cellules tumorales et non tumorales en prolifération.

La chimiothérapie peut être utilisée :

• A visée curative lorsqu’elle permet, à elle seule, la disparition de la masse tumorale (leucémies aiguës, tumeurs germinales testiculaires, choriocarcinomes, lymphomes, neuroblastomes, néphroblastomes).
• A visée néo-adjuvante, c’est-à-dire utilisée avant le traitement loco-régional de la tumeur par chirurgie ou radiothérapie. L’intérêt est de réduire la masse tumorale afin de faciliter l'acte chirurgical et/ou de préserver l’organe (sein, œsophage, ostéosarcome) et de traiter au plus tôt la maladie micrométastatique supposée.
• A visée adjuvante, c’est-à-dire à la suite d’un geste chirurgical ou d’une radiothérapie sur la tumeur primitive (cancer du sein ou du colon avec extension ganglionnaire, cancers bronchiques, mélanome).
• En traitement concomitant avec la radiothérapie. On utilise alors des médicaments radio-sensibilisants (cisplatine, 5-fluoro-uracile) dans le traitement curatif ou adjuvant des cancers des voies aérodigestives supérieures, de l’œsophage, de la vessie ou du rectum.
• A visée palliative, l’objectif étant alors et la recherche d’une augmentation de la durée de survie, et d’obtenir une amélioration fonctionnelle (reprise de l’alimentation, diminution de la douleur, diminution des signes de compression tumorale etc.) et du confort du patient..

L’augmentation des doses administrées de chimiothérapie entraîne toujours une toxicité accrue, s’accompagnant parfois, mais pas toujours, d’un effet thérapeutique supérieur. Lorsqu’il existe, ce gain d’efficacité est mis à profit dans le concept « d’intensité de dose », utilisé pour le traitement de certaines hémopathies. En effet, la toxicité limitante principale de doses très élevées de cytotoxiques est une destruction de la moelle osseuse se manifestant par une pancytopénie. Il est possible d’administrer toutefois de telles doses potentiellement « létales » sous couvert d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (prélèvement des cellules souches médullaires du patient avant le traitement intensif et réinjection après, pour reconstituer rapidement la moelle osseuse).

La chimiothérapie présente également l’avantage de réaliser un traitement systémique, qui en plus du traitement loco-régional permet de prévenir l’envahissement métastatique. L’accessibilité des sites est alors primordiale, celle-ci pouvant être limitée par des raisons physiologiques (SNC, œil, testicules) ou pathologiques (vascularisation limitée suite à une nécrose tumorale). L’administration locale de médicaments anticancéreux peut permettre de contourner le problème de la diffusion in situ (administration intrapéritonéale ou intrathécale, par exemple).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le bilan initial d’extension, systématiquement réalisé lors de la prise en charge d’un patient atteint d’un cancer, guide l’attitude thérapeutique. Au terme de la durée de traitement prévue, la réévaluation s’attachera à mesurer la réponse du patient au traitement, en comparant point par point les données pré- et post-traitement (taille de la tumeur, nombre de lésions, métastases, etc.).

Ce bilan initial est primordial, afin de caractériser au mieux le stade de la tumeur et d’adapter le traitement : en terme de choix d’anti-cancéreux, de durée et d’intensité de traitement. Il doit être fait rapidement pour ne pas retarder le début du traitement, et avant tout traitement afin de ne pas sous-évaluer la masse tumorale initiale.

La réponse tumorale doit être classée selon des critères internationaux (réponse complète, réponse partielle, stabilité, progression), basée sur l'examen clinique, les résultats d'imagerie médicale et des examens biologiques (marqueurs tumoraux) habituellement effectués pour apprécier le bénéfice thérapeutique apporté au patient. L'ensemble de ces résultats permet d'évaluer ou de réévaluer l'attitude thérapeutique.

Lorsque la tumeur n’est plus détectable, le patient est considéré en « rémission ». Celle-ci peut prendre plusieurs degrés : « rémission clinique » pour une tumeur cliniquement évaluable, « rémission radiologique » selon les données d’imagerie, « rémission moléculaire » lorsqu’il existait un marqueur tumoral mesurable qui n’est plus détectable ou revenu à des valeurs normales, etc. La rémission complète est donc établie quand toutes les anomalies liées à la tumeur qui étaient présentes au diagnostic ont totalement disparu.

Le terme de « guérison » n’est utilisé qu’au terme d’une période d’une durée variable selon les cancers. En effet, la définition de la rémission dépend de la sensibilité des tests utilisés : un biomarqueur tumoral redevenu normal peut indiquer que la tumeur a totalement disparu ou qu’elle a atteint une masse inférieure au seuil de détection. Dans ce dernier cas, la réévolution de ces cellules résiduelles conduira à une rechute.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Dans leur grande majorité, les cytotoxiques sont administrés par voie parentérale et en règle générale par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central afin d’en limiter la toxicité veineuse (risque de nécrose en cas d'extravasation).

Les thérapies ciblées, et en particulier les inhibiteurs de protéine kinases, disposent de caractéristiques pharmacocinétiques permettant une administration par voie orale.

Différentes formes permettent de modifier la pharmacocinétique des chimiothérapies anticancéreuses et d'en améliorer l'efficacité:

• Formes liposomales : l’utilisation de liposomes comme « transporteurs » de la molécule active améliore la concentration efficace au niveau du site tumoral (exemple: daunorubicine liposomale).
• Formes pégylées : l’addition d’une « queue » de polyéthylène glycol (PEG) permet d’augmenter la demi-vie, permettant d’obtenir des concentrations stables, et d’augmenter les intervalles entre 2 administrations.

Source de la variabilité de la réponse

Résistance tumorale

La résistance tumorale constitue la cause essentielle de variabilité de la réponse et d’échec des thérapies anticancéreuses. On distingue deux types de résistance tumorale :

• La résistance de novo (primaire) lorsque les tumeurs présentent par exemple de nombreuses cellules hors du cycle cellulaire (en phase G0) insensibles aux agents agissant sur une phase sépcifique du cycle cellulaire. Ces tumeurs sont d’emblée réfractaires à toute chimiothérapie.
• La résistance acquise (secondaire) qui apparait après une réponse initiale. La résistance acquise apparaît après une réponse initiale et peut résulter de divers mécanismes :
  • Diminution de la pénétration cellulaire du médicament anticancéreux
  • Modification de la cible du médicament anticancéreux
  • Elimination accrue du médicament anticancéreux par conjugaison au glutathion
  • Inactivation d’une enzyme de dégradation du médicament anticancéreux
  • Augmentation du nombre de cibles du médicament anticancéreux
  • Augmentation des capacités de réparation du génome de la cellule tumorale
  • Efflux du médicament anticancéreux hors de la cellule (résistance pléiotropique ou Multi-Drug Resistance, MDR)
  • Défaut de régulation de l’apoptose

Ces résistances peuvent être liées à la préexistence ou l'apparition de mutations somatiques (localisées au niveau des cellules tumorales). Des mutations activatrices sur des oncogènes peuvent ainsi être à l'origine d'un échec thérapeutique.

La présence d’une mutation du gène KRAS s’accompagne par exemple d’une activation constitutive de la voie de signalisation EGFR, avec pour conséquence une absence de bénéfice clinique aux traitements anti-EGFR (anticorps ou petites molécules). La présence ou l’absence de mutation du gène KRAS sur la tumeur constitue donc un critère important pour identifier les patients éligibles à de tels traitements. Seuls les patients ayant une tumeur avec un gène KRAS de type non-muté (« sauvage ») vont ainsi bénéficier d’un traitement anti-EGFR. La présence de la mutation T790M du gène EGFR s'accompagne également d'une résistance à certains traitements anti-EGFR.

Polymorphismes génétiques

Une variabilité génétique peut être à l’origine d’un risque accru de toxicité ou d’un risque de moindre efficacité. Cette variabilité peut être liée à des mutations constitutives, elle affecte alors certaines voies du devenir des médicaments anticancéreux (pharmacocinétique). Les principales enzymes concernées, et les médicaments correspondants, sont :

• La dihidropyrimidine deshydrogénase, DPD (impliquée dans près de 80% du catabolisme du 5-fluoro-uracile)
• L’UDP-Glucuronyl-transférase 1A1, UGT1A1 (irinotécan)
• La thiopurine S-méthyltransférase, TPMT (6-mercaptopurine)

Des mutations peuvent également affecter les cibles des médicaments anticancéreux (ADN tumoral). On peut citer pour exemple les mutations de la thymidylate synthase ou de la méthylène tétrahydrofolate réductase, responsables d'une résistance au 5-fluoro-uracile et au méthotrexate respectivement.

Interactions médicamenteuses

Comme pour tous les médicaments, il existe un risque de diminution des effets thérapeutiques ou d’augmentation des effets indésirables en lien avec d'éventuelles interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Compte tenu de la diversité des médicaments anticancéreux, le risque doit être évalué au cas par cas mais quelques exemples sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous : 

Situations à risque ou déconseillées

Chaque classe d’anti-cancéreux a ses contre-indications et précautions d’emploi propres.

Parmi les plus "classiques", il faut retenir :

• Insuffisance cardiaque
  • L'insuffisance cardiaque sévère constitue une contre-indication à l'administration d'anthracyclines. En effet, les anthracyclines présentent une toxicité cardiaque tardive, fonction de la dose cumulée d'anthracyclines reçue. Lorsque la dose cumulée maximale (définie pour chaque anthracycline) est atteinte, toute nouvelle administration d'anthracyclines est contre-indiquée.
  • En outre, l’hyperhydratation nécessaire avant ou au décours de l'administration de certains cytotoxiques (cisplatine par exemple) nécessite une surveillance particulière chez les patients insuffisants cardiaques.
• Insuffisance rénale évaluée par la clairance de la créatinine (et non par la créatininémie)
  • Contre-indication à l’utilisation du cisplatine et du méthotrexate en cas de clairance à la créatinine <60mL/min
  • Attention particulière chez les patients insuffisants rénaux pour les cytotoxiques nécessitant une hyperhydratation salée (cisplatine) ou alcaline (methotrexate)

L'évaluation de la balance bénéfices/risques dans les pathologies tumorales doit prendre en compte le caractère très péjoratif de certaines tumeurs, mettant en jeu le pronostic vital parfois à très court terme. Si un traitement à visée curative est possible, une prise de risque plus importante peut parfois être justifiée, si cette décision est motivée par des preuves scientifiques, validée par une réunion de concertation pluridisciplinaire et après information complète et accord du patient.

Précautions d’emploi

La chimiothérapie doit être administrée dans des structures spécialisées, par des équipes soignantes formées. Elle est administrée après évaluation des situations à risque et déconseillées.

Diverses mesures de prévention de la toxicité et de surveillance du patient doivent être prises afin de mettre en œuvre les mesures adéquates :

• Prévention des effets indésirables
  • Prémédication par antiémétique, antidiarrhéique, antiallergique
  • Pose d’un casque réfrigérant si médicament alopéciant (anthracyclines en particulier)
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques
  • Cytoprotecteurs ou antidotes
• Surveillance immédiate du patient
  • Au décours de la perfusion (retour veineux, débit, extravasation)
  • Des effets indésirables au décours de la perfusion (angor, allergie, spasme laryngé, etc.)
  • De la diurèse (méthotrexate)
• Surveillance en post-cure
  • Effets indésirables côtés en grades selon la classification NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events)

Effets indésirables

On distingue un spectre d’effets indésirables communs à la plupart des médicaments anticancéreux et des effets indésirables spécifiques d’un médicament ou d’une classe (tableau 2).

Les effets indésirables généraux de la chimiothérapie sont fréquents et prévisibles. Il s’agit principalement de toxicités :

• Digestives : nausées et vomissements , diarrhées, mucite
• Hématologiques : neutropénie (la plus précoce), thrombopénie, anémie
• Alopécie

Tableau 2 : Exemples d'effets indésirables spécifiques ou particulièrement fréquents et/ou graves

Surveillance des effets

Avant le début de chaque cure, il est indispensable de procéder à un interrogatoire, un examen clinique et un bilan biologique qui conditionnent la mise en route de la chimiothérapie. Selon les résultats de cette évaluation, la chimiothérapie pourra être autorisée, différée ou contre-indiquée :

• Evaluation de l’état général coté selon le Performance Status de l’OMS ou le score de Karnofsky
• Recherche d’éventuels effets indésirables lors de la cure précédente : clinique par l’interrogatoire et l’examen physique, et biologique (surveillance intercure de la numération formule sanguine, des fonctions rénales et hépatiques) systématiquement. Des examens spécifiques peuvent être proposés en cas de signes d’appel cliniques (recherche d’une toxicité pulmonaire ou cardiaque en cas de dyspnée, électromyogramme en cas de signes neurologiques périphériques, etc) ou en cas de toxicité cumulative connue des drogues reçues (surveillance de la fonction ventriculaire gauche en cours de traitement par anthracyclines, etc).
• Recherche d’interactions médicamenteuses potentielles
• Recherche et traitement de foyers infectieux ou portes d’entrées potentielles
• Contraception
• Comorbidités (fonction cardiaque, rénale, pulmonaire, hépatique)
• Examen du capital veineux
• Hémogramme avec plaquettes
• Calcémie, kaliémie, protidémie, créatininémie
• Bilirubine totale, phosphatases alcalines, transaminases

Une adaptation des doses est souvent proposée chez le patient âgé.

Surveillance de l’efficacité : voir le paragraphe « Pharmacodynamie des effets utiles en clinique »