Antiagrégants plaquettaires
Résumé de la fiche
On distingue 4 types de médicaments antiagrégants plaquettaires (AAP) suivant leurs mécanismes d'action :
- les salicylés (principalement répresentés par l’aspirine), qui inhibent la production du thromboxane A2 par bloquage de la cyclo-oxygénase plaquettaire.
- les thiénopyridines (ticlopidine, clopidogrel et prasugrel), et les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines (ticagrelor) qui antagonisent la voie de l’adénosine diphosphate (ADP) en bloquant le récepteur P2Y12 à l’ADP.
- le dipyridamole, qui inhibe la synthèse de l’ADP par une action sur le métabolisme de l’AMPc.
- Les anti-GPIIbIIIa (abciximab, tirofiban, eptifibatide), qui antagonisent le récepteur plaquettaire GPIIbIIIaau fibrinogène, et qui sont des médicaments à usage d'urgence uniquement.
Les AAP sont utilisés essentiellement en prévention primaire ou secondaire des complications thromboemboliques artérielles, comme les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, les coronaropathies en phase aiguë et les artériopathies oblitérantes des membres inférieurs.
Il est parfois recommandé d'associer les AAP entre eux afin d'augmenter leur effet. L'association aspirine + inhibiteur du récepteur P2Y12 est souvent proposée.
Le principal effet indésirable et les contre-indications majeures concernent le risque hémorragique. Néanmoins aucun test biologique n’étant corrélé à ce risque, aucune surveillance spécifique ne peut être recommandée.
Item(s) ECN
218 : Athérome : épidémiologie et physiopathologie. Le malade poly-athéromateux
223 : Artériopathie oblitérante de l'aorte, des artères viscérales et des membres inférieurs
228 : Douleur thoracique aiguë et chronique
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
Rappel physiopathologique
L’athérosclérose — présence de plaques d’athérome au niveau de la paroi interne des artères — peut évoluer vers une thrombose artérielle, à l’origine d’événements cliniques graves tels que l’infarctus du myocarde (IDM), le syndrome coronarien aigu (SCA) ou encore l’accident vasculaire cérébral (AVC). Cette thrombose débute par l’exposition du sous-endothélium à la circulation sanguine d'une artère lésée, ce qui déclenche l’activation et l’agrégation des plaquettes via la libération de médiateurs secondaires. Deux voies principales interviennent dans l’agrégation plaquettaire :
- La voie du thromboxane A2, dérivé de l’acide arachidonique
- La voie de l’adénosine diphosphate, qui en se liant à ses récepteurs plaquettaires — en particulier le récepteur P2Y12 — active à son tour d'autres plaquettes et amplifie la réponse d’agrégation
Le fibrinogène circulant joue également un rôle essentiel dans la formation du thrombus plaquettaire, en assurant des liaisons interplaquettaires via les récepteurs GPIIbIIIa
Médicaments existants
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Médicament |
Mécanisme d’action |
Posologie |
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Acide acétylsalicylique (aspirine) |
Inhibition de la synthèse du thromboxane A2 par blocage irréversible de la cyclooxygénase plaquettaire | 75 à 325 mg / jour per os |
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Thiénopyridines - clopidogrel - prasugrel - ticlopidine |
Inhibition de la voie de l’ADP par antagonisme irréversible des récepteurs P2Y12 |
75 mg x1 / jour per os 10 mg x1 / jour per os 500 mg x1/ jour per os |
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Cyclopentyl-triazolo-pyrimidines - ticagrelor |
Inhibition de la voie de l’ADP par antagoniste réversible des récepteurs P2Y12 |
90 mg x2 / jour per os |
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Dipyridamole |
Inhibition des phosphodiestérases permetant la synthèse d'ADP à partir d'AMPc |
150 mg x2 / jour per os |
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Anti GPIIbIIIa - abciximab
- tirofiban
- eptifibatide |
Blocage du récepteur plaquettaire GPIIbIIIa au fibrinogène |
Bolus IV (0,25 mg/kg) puis perf continue (0,125 µg/kg/min dans la limite de 10 µg/min) Bolus IV puis puis perf continue
Bolus IV puis puis perf continue |
ADP : adénosine diphosphate
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les AAP réduisent l’activation ou l’agrégation plaquettaire :
- L’aspirine inhibe la production de thromboxane A2 à partir de l’acide arachidonique, en bloquant la cyclo-oygénase plaquettaire. Le thromboxane A2 est un puissant activateur plaquettaire.
- Les thiénopyridines et les cyclopentyl-triazolo-pyrimidines bloquent le récepteur plaquettaire P2Y12à l’ADP, ce qui inhibe l'activation plaquettaire via l’ADP.
- Le dipyridamole inhibe les phosphodiestérases intraplaquettaires, produisant une baisse de synthèse d’ADP et donc une inhibition de l’activation plaquettaire.
- Les antagonistes du récepteur plaquettaire glycoprotéique au fibrinogène (GPIIbIIIa) bloquent la fixation du fibrinogène à son récepteur plaquettaire, ce qui inhibe l’agrégation plaquettaire.
Compte tenu de leurs mécanismes d’action différents, il est possible d’associer les AAP entre eux afin d’augmenter leur effet.
Effets utiles en clinique
I. Coronaropathies :
Syndromes coronariens aigus (SCA) :
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SCA sans élévation ST |
Association d’AAP (aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP) + HBPM ou HNF |
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SCA avec élévation ST |
Association d’AAP (aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP) + HBPM ou HNF OU Association d’AAP (aspirine + clopidogrel) + fibrinolytique OU Association d’AAP (aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP) + angioplastie primaire |
Suite d’un SCA :
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Suite d’un SCA (avec ou sans élévation ST) |
Association d’AAP (aspirine + inhibiteur de la voie de l'ADP) pendant 1 an puis aspirine seule au long cours |
II. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques :
Les AAP en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) sont le traitement de référence pour la prévention secondaire des AVC athérothrombotiques
III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs :
Les AAP en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) sont le traitement de fond de référence.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
I. Coronaropathies
SCA :
Dans les SCA, les stratégies thérapeutiques basées sur les APP permettent de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) d’environ 75% par rapport à l’absence de traitement.
Coronaropathies en dehors de la phase aiguë :
La prescription d’un AAP en monothérapie permet de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire de 30% en prévention primaire de la maladie coronarienne. L’association d'AAP permet de réduire de 20% supplémentaire la morbi-mortalité cardiovasculaire en prévention secondaire malgré une augmentation du risque hémorragique.
II. AVC ischémiques :
Dans la prévention secondaire des AVC athéro-thrombotiques, un AAP en monothérapie permet de réduire le risque de récidive d’AVC d’environ 20 à 40%.
III. Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs
Le traitement par AAP en monothérapie (aspirine ou clopidogrel) permet de réduire de 20 à 40% la morbi-mortalité cardiovasculaire dans cette situation.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
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Médicament |
Caractéristiques
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Aspirine |
per os Fixation protéique ~100% Hydrolyse plasmatique rapide en salicylate (métabolite actif), lui-même métabolisé par le foie |
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Dipyridamole |
per os, biodisponibilité ~100% Fixation protéique > 90% Glucuroconjugaison hépatique, demi-vie d’élimination = 12h Durée d’effet : < 24h |
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Thiénopyridines
- Clopidogrel
- Prasugrel
- Ticlopidine |
per os, biodisponibilité ~ 50% Pro-médicament : formation du métabolite actif par métabolisme hépatique (notamment 2C19) Elimination mixte rénale et hépatique, demi-vie d’élimination = 6h Blocage irréversible du récepteur P2Y12 à l’ADP à durée d’effet > à 5 jours
Per os, biodisponibilité ~ 80% Fixation protéique ~ 99 % Formation du métabolite actif par métabolisme hépatique (CYP3A4, 2B6, 2C9, 2C19) Elimination mixte rénale (2/3) et hépatique (1/3) sous forme métabolisée, demi-vie d’élimination = 6 h Blocage irréversible de la P2Y12 avec durée d’effet > 5 j
per os, biodisponibilité ~ 100% Concentrations plasmatiques à l'équilibre obtenues en 7 à 10 jours Demi-vie d'élimination terminale ~ 30 à 50 heures Importante métabolisation hépatique et inhibition forte du cytochrome CYP2B6 Elimination majoritaire par voie urinaire |
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
per os, biodisponibilité ~ 35% (améliorée par repas) Fixation protéique ~ 99 % Métabolisme principalement hépatique (CYP 3A4), substrat de la P-glycoprotéine Demi-vie d’élimination de 7 à 8.5 h Blocage réversible du récepteur P2Y12 avec durée d’effet ~ 96 h |
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Anti-GPIIbIIIa - Abciximab
- Tirofiban
- Eptifibatide
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Intra-veineux, demi-vie d’élimination = 30min, durée d’effet = 48h
Intra-veineux, demi-vie d'élimination = 1h30
Intra-veineux, demi-vie d’élimination = 2h30 |
Source de la variabilité de la réponse
L’association de plusieurs médicaments AAP potentialise l’effet antithrombotique, au détriment d’une augmentation du risque hémorragique. Aussi, en dehors des indications où ces associations ont montré un rapport bénéfice risque favorable, notamment au cours des syndromes coronariens aigus, il est déconseillé voire contre-indiqué de prescrire 2 anti-thrombotiques chez un même patient.
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Médicament |
Sources de variabilité de la réponse
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Aspirine (< 350 mg/j) |
– majoration du risque hémorragique en cas de co-prescription avec d’autres AAP ou des anticoagulants, ou des AINS ; |
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Thiénopyridines - Clopidogrel
- Prasugrel |
- Pharmacogénétique : chez les patients métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre ("résistance" au clopidogrel). Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients. - Interactions pharmacocinétiques : le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (exemple certains inhibiteurs de la pompe à proton).
- Chez les sujets > 75 ans ou les sujets de faible poids corporel < 60 kg : diminution des doses à 5 mg/ j et surveillance accrue |
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
- Interactions médicamenteuses : Inducteurs et inhibiteurs du CYP 3A4, surtout si puissants |
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Anti GPIIb/IIIa |
- Insuffisance rénale sévère : augmentation du risque hémorragique conduisant à contre-indication ou réduction de posologie (Tirofiban, Eptifibatide) |
Situations à risque ou déconseillées
Contre-indications absolues aux AAP :
- hypersensibilité à la molécule concernée
- lésions organiques susceptibles ou en train de saigner
- troubles de l’hémostase responsables d’un surcroît de risque hémorragique, et notamment les maladies hémorragiques constitutionnelles.
Il existe aussi parfois des contre-indications absolues spécifiques :
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Médicament |
Contre-indications absolues spécifiques |
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Aspirine et AINS |
- Ulcère gastro-duodénal en évolution |
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Thiénopyridines - Clopidogrel
- Prasugrel |
- insuffisance hépatique sévère.
- antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire |
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
- Antécédent d'hémorragie intracrânienne - Insuffisance hépatique modérée à sévère - L'administration concomitante de ticagrélor avec de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, en raison du fait qu'elle peut entraîner une augmentation substantielle de l'exposition au ticagrélor |
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Anti GPIIbIIIa |
- accident vasculaire cérébral (AVC) récent (30 j) ou tout AVC hémorragique
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Précautions d’emploi
Tous les agents antiplaquettaires doivent être utilisés avec précaution en cas de risque hémorragique.
Ces précautions doivent être majorées en cas d’association de médicaments de l’hémostase, indications de plus en plus nombreuses.
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Médicament |
Précautions d’emploi spécifiques
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aspirine et AINS |
- Préférer un autre agent antiplaquettaire en cas d’antécédent d'ulcère gastro-duodénal - choisir la dose la plus faible possible (~ 75 à 160 mg / j) |
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Dipyridamole |
- Augmentation progressive des posologies pour éviter le risque de céphalées (vasodilatation) en début de traitement |
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Thiénopyridines - Prasugrel |
Patients avec des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit congénital en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
- Prudence chez les patients présentant une bradycardie |
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Anti GPII/bIIIa |
- numération plaquettaire avant administration, en début de traitement (2 à 6 h) puis quotidienne - prudence si thrombopénie < 150 000 / mm3 - prudence en cas d’insuffisance hépatique même légère - prudence si insuffisance rénale même modérée - limiter au maximum les abords vasculaires notamment non compressibles |
En cas d’indication chirurgicale, la décision de l’arrêt du traitement antiplaquettaire doit être collégiale et discutée en fonction du risque thrombotique induit par l’arrêt d’une part et en fonction du risque hémorragique induit par la poursuite du traitement d’autre part. Cette discussion devra être anticipée par rapport à la date prévue de la chirurgie, l’effet des antiplaquettaires de type aspirine et clopidogrel disparaissant en plus de 5 jours. A l’heure des stents pharmaco-actifs, l’arrêt du ou des anti-agrégants plaquettaires majore considérablement le risque de thrombose intra-stent et les praticiens ont souvent tendance à arrêter les anti-thrombotiques de manière inappropriée, prudence ...
Effets indésirables
Les AAP exposent à deux types d’effets indésirables: les accidents hémorragiques et les effets indésirables non hémorragiques.
I. Les accidents hémorragiques
La prise en charge des accidents hémorragiques sous AAP est rendue difficile par la durée d’action de l’effet sur l’hémostase primaire supérieure à 5 jours dans le cas de l’aspirine, des thiénopyridines et du ticagrelor.
En cas de nécessité absolue comme un accident hémorragique menaçant le pronostic vital, une transfusion plaquettaire est possible.
II. Les accidents non hémorragiques
Concernant les effets indésirables non hémorragiques, nous ne rapporterons ici que les effets indésirables fréquents et/ou relevant d’une surveillance particulière et/ou menaçant le pronostic vital. Certains effets indésirables non hémorragiques imposent une surveillance particulière. Outre les manifestations allergiques non spécifiques à un médicament particulier, on retiendra les effets décrits ci-dessous :
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Médicament |
Effets indésirables spécifiques
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Aspirine |
Effets indésirables digestifs notamment gastroduodénaux : effet dose dépendant justifiant d’utiliser des doses d’aspirine les plus faibles possibles (dès 75 mg / jour et < 365 mg/j) |
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Dipyridamole |
céphalées, bouffées de chaleur, hypotension, éruptions, troubles digestifs : précoces et a priori dose-dépendants |
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Clopidogrel |
- troubles gastro-intestinaux (dyspepsie) |
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Prasugrel |
- Purpura thrombocytopénique thrombotique (possible) |
| Ticagrelor |
- Hyperuricémie |
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Anti GPII/bIIIa |
- thrombopénies précoces et parfois sévères ont été rapportées imposant une surveillance plaquettaire sanguine. |
Surveillance des effets
Aucun test biologique d’exploration de l’hémostase primaire n’est actuellement recommandé en vue d'adapter les posologies afin de prévenir la survenue d’événements thromboemboliques ou hémorragiques.
Parmi tous les agents antiplaquettaires et outre le risque hémorragique, certains types de médicaments nécessitent une surveillance particulière :
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Médicament |
Surveillance
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Cyclopentyltriazolopyrimidines - Ticagrelor |
Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est recommandée lors de l'administration concomitante du Ticagrelor avec des médicaments substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine |
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Anti-GPII/bIIIa |
numération plaquettaire avant traitement, 2 à 4h après administration et 24h (notamment pour l’abciximab) |