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*Médicaments de la maladie d'Alzheimer : les points essentiels

Résumé de la fiche

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neuro-dégénérative, constituant la forme la plus fréquente des démences. Le processus neurodégénératif entraîne des anomalies de la neurotransmission qui expliquent l’apparition progressive de deux types de symptômes : 1) les symptômes cognitifs, en particulier les altérations de la mémoire ; 2) les symptômes psycho-comportementaux.
L'approche pharmacologique disponible actuellement consiste à pallier les symptômes par des stimulants de la cognition. 

Deux classes pharmacologiques sont disponibles :

  • les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (donépézil, rivastigmine, galantamine) qui permettent d’augmenter les concentrations cérébrales en acétylcholine
  • un antagoniste du récepteur glutamatergique NMDA (mémantine) qui a pour effet d’améliorer les processus neurobiologiques impliqués dans les phénomène d’apprentissage et de mémorisation.

Les données actuelles sont en faveur d'une efficacité au mieux modeste de ces traitements. Il n'y a pas d'argument en faveur d'un effet neuroprotecteur ou d'un effet préventif sur le développement de la maladie d'Alzheimer, que ce soit dans la population générale ou chez des personnes avec des troubles cognitifs légers. Ils ne sont actuellement plus remboursés en France depuis août 2018. En pratique, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ne sont plus recommandé dans la stratégie de prise en charge par l'HAS dans les formes légères à modérément sévéres de la maladie d'Alzheimer même s'ils conservent leur AMM.

La pharmacocinétique de ces médicaments ne pose pas de problème majeur pour leur utilisation en pratique.

La prudence est recommandée, pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, en cas de pathologie (cardiaque, broncho-pulmonaire, digestive, urinaire) susceptible d’être aggravée par un effet cholinomimétique. Les médicaments possédant des propriétés anti-cholinergiques peuvent amoindrir l’effet thérapeutique des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.

Les effets indésirables sont surtout digestifs et cardiaques et neuropsychiatriques pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et neuropsychiatriques pour les deux classes de stimulants de la cognition. Ces effets neuropsychiatriques sont favorisés par la démence sous-jacente.
La surveillance du traitement est avant tout clinique, avec une réévaluation du rapport bénéfice/risque tous les 6 mois. L'ECG doit également être surveillé notamment en cas d'associations médicamenteuses.

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
106 : Confusion, démences
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neuro-dégénérative, constituant la forme la plus fréquente des démences. Si l’incidence de cette pathologie augmente avec l’âge, elle n’est pas uniquement liée à une accélération du vieillissement physiologique mais résulte notamment de deux processus neuropathologiques spécifiques : 
1) accumulation progressive de fragments Aβ de la protéine beta-amyloïde (APP clivée par les β et γ secretases), agrégés sous forme de plaques séniles
2) une phosphorylation anormale des protéines tau (protéines constitutives des microtubules de la cyto-architecture neuronale) par activation de kinases (GSK3, CDK5,...) aboutissant à une dégénerescence neuro-fibrillaire,
La conjonction des deux types de lésions avec majoration de l'inflammation et du stress oxydatif conduit à la mort neuronale par apoptose qui se traduit par une atrophie cérébrale anormale pour l’âge.

De critères diagnostics ont été proposés en 2014 par IWG-2 et 2018 par le NIA-AA. Les critères IWG-2 de 2014 sont clinico-biologiques. Ils se basent sur des symptômes de la maladie et des biomarqueurs avec classification en Alzheimer précliniques (asymptomatiques à risque et présymptomatiques), et en maladie d'ALzheimer typique ou atypique ou « mixed ». Les biomarqueurs comprennent des dosages dans le LCR (amyloid β1–42 basse, élévation T-tau ou P-tau), de l'imagerie PET Amyloid (rétention élevée du traceur amyloide) ou mutation PSEN1, PSEN2, ou APP. Les critères NIA-AA de 2018 proposent d'aller vers des critères biologiques de la maladie.

La mort neuronale aboutit à une diminution du nombre de synapses fonctionnelles dans les régions spécifiquement touchées, expliquant une altération du fonctionnement de nombreux neurotransmetteurs, notamment un déficit cholinergique (mort des neurones cholinergiques et diminution des récepteurs de l'Acétylcholine prédominant sur les récepteurs nicotiniques et moindre sur les muscariniques) et une altération de la transmission glutamatergique à l'origine d'une potentielle excitotoxicité.

Ces anomalies de la neurotransmission expliquent l’apparition progressive des symptômes (figure 1). Ces symptômes sont de deux ordres :1) les symptômes cognitifs, entre autres des altérations de la mémoire d’abord des faits récents puis des faits anciens ; 2) les symptômes non cognitifs, en particulier psycho-comportementaux (dépression, agressivité, agitation, apathie,…). L’intensité de ces symptômes peut être évaluées par des échelles dont les plus utilisées sont le Mini Mental Score (MMS), le test des 5 mots de Dubois, la MoCA à visée de dépistage diagnostique et de suivi et l’ADAS-cog et ADCS-ADL pour l’évaluation des traitements.

Figure 1.M36 1Deux approches pharmacologiques peuvent être envisagées compte tenu de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer :

  • une stratégie de prévention et/ou de neuroprotection permettant de prévenir ou de ralentir la progression de la maladie
  • une approche pharmacologique de traitement symptomatique visant à restaurer une neurotransmission normale afin de pallier les symptômes cognitifs et non cognitifs.
    Actuellement, seuls sont disponibles des médicaments répondant à la deuxième approche pharmacologique et jouant le rôle de stimulants de la cognition. L'ensemble des essais de neuroprotection n'ayant actuellement pas permis de démontrer l'efficacité des multiples approches en développement (Ac monoclonaux anti Aβ,...).

Médicaments existants

Deux classes pharmacologiques sont actuellement disponibles dans le traitement de la maladie d'Alzheimer :

  • les inhiteurs de l’acétylcholinestérase : donépézil (AMM 1997), rivastigmine (AMM 1998), galantamine (AMM 2000)
  • les antagonistes du récepteur glutamatergique NMDA : mémantine (AMM 2002)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Etant donné le rôle de la diminution des concentrations cérébrales en acétylcholine dans la physiopathologie des troubles cognitifs de la maladie d’Alzheimer, une des cibles d’action est de restaurer une transmission cholinergique proche de la normale. L’acétycholine étant dégradée dans la fente synaptique par l’acétylcholinestérase, l’inhibition de cette enzyme par des inhibiteurs sélectifs (les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase) permet d’augmenter les concentration synaptiques en acétylcholine (figure 2). L’augmentation des concentrations synaptiques en acétylcholine favorise son action sur ses récepteurs muscariniques et nicotiniques qui tous les deux sont impliqués dans la stimulation cognitive.
Les agents cholinergiques ayant besoin de récepteurs cholinergiques post-synaptiques pour apporter un bénéfice grâce à cette augmentation du signal en acétylcholine, ils pourraient être principalement efficaces aux stades précoces de la maladie d'Alzheimer, lorsque les cibles post-synaptiques sont encore présentes. 

Des mécanismes d’action accessoires (inhibition de la butyrylcholinestérase pour la rivastigmine et galantamine, effet agoniste des récepteurs nicotiniques pour la galantamine) ont été décrits avec certains de ces inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.

 
Figure 2. M36 2

Le glutamate est impliqué de manière complexe dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Si physiologiquement le glutamate favorise, par ses récepteurs ionotropiques NMDA, le phénomène de potentialisation à long terme qui est le processus neurobiologique de l’apprentissage et de la mémorisation, l’excès de glutamate observé dans la maladie d’Alzheimer vient quant à lui brouiller le phénomène de potentialisation à long terme, en raison d’une stimulation continue, et non plus phasique, des récepteurs NMDA.
L'objectif des traitements ciblant le système glutamatergique est de réduire l'activation anormale de neurotransmission glutamatergique, sans interférer avec l'apprentissage, la mémorisation et la neuroplasticité. 
La mémantine est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA, avec une affinité faible qui fait qu’aux concentrations thérapeutiques, seuls 50% des récepteurs sont antagonisés (figure 3). Ce profil pharmacodynamique permet de restaurer une potentialisation à long terme proche de la normale et d’exercer un effet de stimulation de la cognition prouvé expérimentalement.


Figure 3.M36 3

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs de l’acétylcholinesterase permettraient d’améliorer de façon modérée les performances cognitives chez des patients atteints de formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Les troubles psycho-comportementaux qui émaillent le cours évolutif de la maladie sont également améliorés par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase de façon très modeste.

La mémantine a montré son efficacité dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer tant sur l’amélioration des symptômes cognitifs que la régression des troubles psycho-comportementaux.

La commission de transparence de la HAS a réévalué la mémantine, le donépézil, la rivastigmine et la galantamine dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer en octobre 2016.
Les nouvelles données sont en faveur d’une efficacité au mieux modeste de ces traitements, sans pertinence clinique. Elle estime que le SMR est insuffisant pour justifier le remboursement et l'avis de l'HAS d'août 2018 est que ces médicaments n’ont plus de place dans la stratégie thérapeutique.
En effet :
- aucune donnée n’est disponible à moyen ou long terme
- l’efficacité sur les troubles cognitifs est établie dans des études cliniques versus placebo dont la pertinence et la transposabilité en vie réelle n’est pas assurée
- les effets sur les troubles du comportement, la qualité de vie, le délai d’entrée en institution, la mortalité ne sont pas établis
- aucun bénéfice chez les aidants n’a été établi
- il existe un risque d’effets indésirables potentiellement graves et un risque accru d’intéraction médicamenteuse en raison du profil de la population traitée

 En pratique, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ne sont plus recommandé dans la stratégie de prise en charge par l'HAS dans les formes légères à modérément sévéres de la maladie d'Alzheimer même s'ils conservent leur AMM.

Aucune molécule n'est priviligiée l'une par rapport à l'autre, hormis en termes de tolérance. La forme transdermique de la rivastigmine peut avoir un intérêt en cas de problème d'observance, mais il y a un risque de mésusage responsable de surdosage (crise cholinergique : nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, hallucinations, faiblesse musculaire avec risque d'atteinte des muscles respiratoires...). L'ANSM a fourni des guide de prescription et d'éducation à l'observance des dispositifs transdermiques afin de limiter ces risques. Il n'a pas été démontré l'intérêt d'associer les 2 classes pharmacologiques et donc leur association n'est pas recommandée.

Au delà du traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, certains stimulants de la cognition ont montré leur efficacité dans d'autres formes de démence : démence vasculaire, démence à corps de Lewy, démence de la maladie de Parkinson. La rivastigmine a obtenu une extension d'indication à la démence de la maladie de Parkinson. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase aggravent les symptômes de la démence fronto-temporale. Il n'existe pas d'arguments pour les utiliser dans le déclin cognitif léger.

 

 

 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, certaines études ont pu établir un lien entre le degré d’inhibition de l’acétylcholinestérase et l’amélioration cognitive, qui est habituellement dose-dépendante. Les échelles d’évaluation étant globales, il est difficile de déterminer les fonctions cognitives ou les fonctions psychiques qui sont en cause dans l’amélioration globale. L’effet des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sur l’apathie semble jouer un rôle. En cas d’arrêt, le patient va présenter rapidement l’état cognitif qu’il aurait dû avoir s’il n’avait pas été traité : l’effet est donc bien un effet de stimulation de la cognition et non un effet neuroprotecteur (figure 4).


Figure 4.M36 4

Pour la mémantine, l’amélioration est également symptomatique avec une amélioration des fonctions cognitives qui explique l’amélioration aux échelles d’activités quotidiennes. L’évolution du patient à l’arrêt traduit également un effet de stimulation de la cognition plutot qu’un effet neuroprotecteur.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les caractéristiques pharmacocinétiques des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont résumées dans le tableau 1. La biodisponibilité orale des ces produits est satisfaisante à très satisfaisante. Elle est diminuée par la prise alimentaire pour la rivastigmine et la galantamine. Ces trois médicaments atteignent rapidement leur Cmax. 

Table 1.

  Biodisponibilité Tmax (h) Liaisons aux protéines plasmatiques (%) Vd (L/kg) Métabolisme Elimination T1/2 (h)
 Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase              

 Donépézil
Rivastigmine
Galantamine

 100
35-40
90
3-5
1-2.5
4
96
40
18
14
2
3
CYP2D6/3A4
non
CYP2D6/3A4
mixte
urinaire
mixte
50-80
1
8
Antagonistes des récepteurs NMDA              
Mémantine 100 3-8 45 10 non urinaire 70

 

La distribution plasmatique n’est significative que pour le donépézil mais se répartit entre la sérumalbumine et l’orosomucoïde, exposant peu à un risque d’interaction par compétition. La galantamine et le donépézil sont métabolisés par le foie via les CYP 2D6 et 3A4. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérases sont essentiellement éliminés par voie urinaire, surtout sous forme de métabolites. La demi-vie du donépézil est longue (en moyenne 70 heures) justifiant qu'une seule prise par jour (le matin) alors que celles de la galantamine et de la rivastigmine sont plus courtes (respectivement 8h et 2h) et donc administrés en 2 prises par jour. La rivastigmine existe également en dispositif transdermique.

La biodisponibilité orale de la mémantine est excellente (100%). L’état d’équilibre est atteint en 11 jours. Le volume de distribution est élevé et la demi-vie prolongée (60 à 100 heures). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (45%). La mémantine est très peu métabolisée par le foie. Elle est principalement éliminée sous forme inchangée par voie urinaire (adaptation posologique nécessaire).

Le tableau 2 indique les posologies utilisées avec les médicaments stimulants de la cognition.

Tableau 2.

Substance  dose initiale dose efficace dose maximale
Donépézil  5 mg/j  5 mg/j 10 mg/j
Rivastigmine  6 mg/j 6 mg/j 12 mg/j
Rivastigmine patch 4,6 mg/j 9,5 mg/j 9,5 mg/j
Galantamine  8 mg/j 16 mg/j 24 mg/j
Mémantine 20 mg/j 20 mg/j 20 mg/j

L'augmentation de la posologie se fera progressivement pour améliorer la tolérance, jusqu'à atteindre la dose efficace. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, la dose de mémantine ne doit pas dépasser 10 mg/j

 

 

Source de la variabilité de la réponse

L’analyse des études cliniques, à l’aide de critères combinés, révéle que seule une fraction des patients sont répondeurs, sans que des facteurs prédictifs permettent d’être réellement proposés. Le polymorphisme de l’apolipoprotéine E pourrait intervenir dans la réponse au traitement. La démence à corps de Lewy est réputée plus sensible.

En termes d’interactions, tous les médicaments présentant des propriétés anti-cholinergiques diminuent l’efficacité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et doivent donc être évités chez les patients traités.  

Situations à risque ou déconseillées

Les patients présentant une hypersensibilité à un des composants des différents stimulants de la cognition ont une contre-indication à la prise de ce médicament donné.

L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication à la prise de rivastigmine et de galantamine.

L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9ml/min) est une contre-indication à la prise de galantamine, de même que pour les patients présentant simultanément une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

Précautions d’emploi

Les précautions d’emploi des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont principalement justifiées par leurs propriétés cholinomimétiques périphériques. Ils seront utilisés avec précaution chez les patients présentant : des affections cardio-vasculaires, en particulier des dysfonctions sinusales ou des troubles de conduction, ou en cas de prise de médicaments bradycardisants ; une maladie ulcéreuse gastrique ou une prédisposition à la  maladie ulcéreuse gastrique ; un asthme sévère ou une bronchopneumopathie obstructive ; un risque de convulsion ; un risque de rétention urinaire.

L’association des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase avec d’autres cholinomimétiques doit être évitée. En cas d'intoxication par excès d'acétylcholine, l'antidote sera l'atropine. En cas d’anesthésie, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase peuvent potentialiser les effets myorelaxants des analogues de la succinylcholine. Compte tenu du métabolisme hépatique de la galantamine et du donépezil via les CYP2D6 et CYP3A4, les médicaments qui interagissent avec ces deux isoformes doivent être prescrits avec précaution en association avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.

Pour la mémantine, l’association à d’autres antagonistes des récepteurs NMDA (amantadine, kétamine, dextrométhorphane) doit être évitée. La prudence est recommandée chez les patients épileptiques ou à risque de crises convulsives. Une surveillance est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardio-vasculaire (exclus des essais cliniques) ou dans les circonstances susceptibles de favoriser une augmentation du pH urinaire (modifications radicales du régime alimentaire, prise de médicaments alcalinisants, infections à proteus).

Effets indésirables

De manière générale, il existe un risque lié au terrain, chez ces personnes âgées souvent polymédiquées.
En cas de prise d'anticholinestérasiques, le risque d'effets indésirables est accru. Il existe également un surrisque d'effets indésirables cardio-vasculaires (bradycardie, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie, infarctus du myocarde) et neuropsychiatriques (vertiges, confusion, délire), sous anticholinestérasique et sous galantamine.

Pour les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs en particulier des nausées et vomissements, des troubles dyspeptiques et des diarrhées. Des troubles neuropsychiatriques (confusion, troubles de la vigilance, insomnie, vertiges, hallucinations, agressivité, agitation, cauchemars,…) peuvent survenir fréquemment et sont souvent favorisés par la pathologie sous-jacente. Il peut également survenir des syncopes, des épisodes de bradycardie, une incontinence urinaire et des reactions locales cutanées avec la dispositif transdermique de la rivastigmine.

Pour la mémantine, les effets indésirables les plus fréquents sont : somnolence, vertiges, céphalées, convulsions, hallucinations, hypertension artérielle, dyspnée, constipation, troubles hépatiques. 

Surveillance des effets

La surveillance est avant tout clinique, à la fois sur le plan de l’évolution de la démence que sur le plan du retentissement périphérique des stimulants de la cognition, notamment au niveau cardiaque (ECG et FC) et neuropsychiatrique.

Les critères d'interruption du traitement sont :

  • effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie
  • interactions médicamenteuses gênantes
  • aggravation du patient

L'efficacité (mémoire, humeur, comportement, autonomie) et la survenue d'effets indésirables du traitement seront réévalués tous les 6 mois.

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  • 15 mai 2019