Inhibiteurs mixtes de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IRSNA

Résumé de la fiche

Appelés encore antidépresseurs à « dualité d’action » du fait de leur impact sur le système sérotoninergique et noradrénergique, les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) sont une classe de médicaments parmi lesquels le milnacipran, la venlafaxine et la duloxetine sont les seuls à avoir obtenus l’AMM en France.

Au niveau pharmacocinétique, les IRSNA (venlafaxine et duloxétine) sont métabolisés  par le CYP 2D6 et sont inhibiteurs du CYP2D6.
Au niveau pharmacodynamique, les effets sur la dépression sont similaire aux IRS. Ces médicaments ont une efficacité similaires aux autres classes d'antidépresseurs dans l'EDC.
Ces médicaments n’ont que peu d’activité sur les récepteurs atropiniques ou histaminergiques H1 entraînant de ce fait des effets indésirables beaucoup moins nombreux que les imipraminiques. Les effets indésirables des IRSNA sont à rapprocher des IRS avec en plus un risque d'augmentation de la pression sanguine artérielle, et des syndromes d'arrêt plus fréquents.

Item(s) ECN

64 : Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble obsessionnel
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Trois IRSNa ont une autorisation de mise sur le marché en France :

  • Venlafaxine
  • Milnacipran
  • Duloxetine

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les IRSNA sont des inhibiteurs puissants du recaptage de la sérotonine (inhibition du SERT) et de la noradrénaline (inhibition du NAT). L'inhibition du NAT augmente également la dopamine dans le cortex préfrontal. Ces médicaments sont dépourvues d’affinité pour les récepteurs muscariniques, alpha 1 adrénergiques et histaminergiques.

La venlafaxine inhibe la recapture de serotonine de facon puissante et robuste à faible dose, tandis que l'inhibition de la recapture de noradrénaline est modérément puissante et robuste seulemet à fortes doses.

La duloxetine induit une inhibition des SERT légèrement plus puissante que celle des NAT.

Le minalcipran est un inhibiteur plus puissant des NAT que des SERT.

Effets utiles en clinique

Les effets cliniques recherchés sont d’abord le traitement de l’épisode dépressif majeur. La venlafaxine et la duloxetine ont aussi une AMM dans l’anxiété généralisée.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le mécanisme d’action des IRSNA repose sur une potentialisation de l’activité monoaminergique (noradrénaline et sérotonine) au niveau du système nerveux central.

Cette propriété noradrénergique est à l'origine d'augmentation de la pression sanguine artérielle, au moins à l'introduction du médicament (adaptation sympathique après quelques jours).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les IRSNa sont résorbés par le tractus gastro-intestinal et subissent un effet de premier passage marqué. Le pic plasmatique est atteint 2 à 4h après administration. La fixation aux protéines plasmatiques est plus faible que pour les ISRS (de 13 à 30%).
Contrairement au milnacipran dont le métabolite n’est pas actif, la venlafaxine est presque totalement métabolisée par le cytochrome CYP 2D6 (en partie par le CYP 3A4) et son métabolite, le O-déméthylvenlafaxine (desvenlafaxine), est actif avec une ½ vie bien supérieure au produit mère (11h contre 5h). La venalfaxine est inhibiteur faible du CYP2D6.
La duloxétine est métabolisé par le CYP1A2 et le CYP2D6. La duloxétine est inhibiteur du CYP 2D6.

L’élimination des IRSNa s’effectue essentiellement par voie rénale.

Source de la variabilité de la réponse

De même que pour la venlafaxine, la variabilité inter-individuelle (âge, sexe) du milnacipran est faible.

Situations à risque ou déconseillées

Le milnacipran est contre-indiquée en cas d'allaitement, d'hypertension artérielle non contrôlée, de pathologie coronarienne, ou de rétention urinaire (obstacle sur les voies urinaires excrétrices, adénome prostatique, hypertrophie prostatique). Son utilisation est déconseillée chez l'enfant et l'adulte jeune (<18 ans)

La duloxetine est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale chronique. Elle est déconseillée chez l'enfant et l'adulte jeune et en cas d'allaitement

La venlafaxine est contre-indiquée chez l'enfant et l'adulte jeune

Précautions d’emploi

Des précautions d’emploi doivent être prises chez des patients ayant une insuffisance rénale, une cirrhose.
Dans les deux cas, une réduction de la posologie s’avère nécessaire. L’association d’un IRSNa avec de l’adrénaline ou noradrénaline (risque d’hypertension paroxystique), de la clonidine (inhibition de l’effet antihypertenseur), un IMAO (risque de syndrome sérotoninergique) est contre-indiquée.

Il est à noter que la prise de venlafaxine a entraîné des éruptions cutanées.

Effets indésirables

Le traitement de l’épisode dépressif par un IRSNa peut entraîner des nausées, des vertiges, des somnolences. Plus rarement, des effets indésirables tels des vomissements, des tremblements, une hypersudation, des troubles de l’érection.

Les IRSNA sont à l'origine des mêmes effets indésirables que les IRS. Ils sont à l'origine d'augmentation de la pression sanguine artérielle.
Les syndromes d'arrêt sous IRSNA sont plus fréquents qu'avec les IRS (sauf la paroxétine).

Surveillance des effets

En début de traitement, le risque suicidaire est élevé chez les patients déprimés, la levée de l’inhibition psychomotrice pouvant précéder l’action antidépressive du médicament. L’administration de milnacipran à des patients traités par des cardiotoniques nécessite une surveillance particulière.

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  • 30 mai 2018

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