Inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH

Résumé de la fiche

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse TI (ou reverse transcriptase) sont des molécules actives sur le VIH : ils bloquent l’enzyme permettant la synthèse d’ADN complémentaire à partir de l’ARN viral, avant son intégration dans le génome de la cellule infectée. Ils agissent donc sur la phase précoce de la réplication virale. Ils regroupent des molécules appartenant à des familles pharmacologiques différentes. Les analogues nucléosidiques (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, INTI) ont constitué la première classe d’antirétroviraux mis sur le marché en 1987. Les inhibiteurs non nucléosidiques (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, INNTI) sont apparus dix années plus tard (1997).

Les traitements actuels du VIH associent plusieurs molécules appartenant à des classes pharmacologiques différentes. A côté des inhibiteurs de la TI, on dispose aujourd’hui dles inhibiteurs de la protéase virale qui font l’objet d’un autre chapitre de ce site (M24-3) et de médicaments appartenant à des classes plus récentes : les inhibiteurs d’entrée, les inhibiteurs de fusion, les inhibiteurs d'intégrase. En première intention, le reposera sur l’association de 3 molécules (tri-thérapie, comprenant généralement 2 INTI et, soit 1 inhibiteur de protéase (IP), soit 1 inhibiteur d'intégrase (INI), soit 1 INNTI).

Le traitement antirétroviral permet de limiter la réplication du VIH à un seuil non détectable et de restaurer en partie le statut immunitaire du patient mais n’éradique pas le virus de l’organisme.

.Ces traitements sont contraignants et nécessitent : 

-          une observance élevée avec des contraintes horaires, alimentaires ou galéniques

-          un suivi médical et biologique régulier (examen clinique, évaluation de l’efficacité du traitement par détermination de la charge virale plasmatique, évaluation de l’état immunitaire par détermination du taux de lymphocytes T4, examens biologiques complémentaires)

Ils sont par ailleurs responsables :

-          d'effets indésirables d’intensité variable (troubles digestifs fréquents, métaboliques ou hématologiques avec les INTI, réactions cutanées avec les INNTI)

-          d'interactions médicamenteuses (INNTI > INTI)

-          d'une toxicité au long cours (toxicité cardiovasculaire, lipoatrophie, toxicité mitochondriale des INTI)

-         d'émergence de résistances aux diverses molécules médicamenteuses suite à une modification génotypique de l’enzyme. La fréquence d’émergence de résistance est diminuée par l’association de plusieurs classes médicamenteuses.

L’observance rigoureuse des patients et une bonne prise en charge médicale sont capitales pour l’efficacité clinique.

Item(s) ECN

165 : Infections à VIH
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Rappel physiopathologique

Voir chapitre : antiviraux, points essentiels

Médicaments existants

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse :

DCI

Sigle

Présentation

Posologie quotidienne

Influence des repas

Zidovudine

AZT

gélules, comprimés ou susp buv

250 à 300 mg x 2/j

Aucune

Lamivudine

3TC

comprimés, susp buv

150 mg x2/j en une ou deux prises

Aucune

Abacavir

ABC

comprimés, susp buv

600 mg

 Aucune

Emtricitabine

FTC comprimés, susp buv 200 mg Aucune

Ténofovir disoproxyl (TDF)

Tenofovir alafenamide (TAF)

TDF/TAF

comprimés, granulés

245 mg (TFV), 10 à 25 mg (TAF)

Favorise l’absorption. A prendre au cours d'un repas

 La didanosine (ddI), la stavudine (d4T) et la zidovudine (AZT) ne sont plus prescrite en première intention et les patients encore traités par ces molécules devraient se voir proposer un autre INTI.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase :

DCI

Sigle

Présentation

Posologie quotidienne

Influence des repas

Efavirenz

EFV

gélules

600 mg

(le soir au coucher)

Favorise l’absorption

Etravirine

ETV

comprimés

200 mg x2

Favorise l’absorption. A prendre après un repas

Névirapine

NVP

comprimés, susp buv

400 mg 
(posologie progressive)

 Pas d’influence

Rilpivirine

RPV

comprimés

25 mg x 1

Favorise l’absorption. A prendre au cours d'un repas

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse agissent en bloquant l’enzyme permettant la synthèse d’ADN complémentaire à partir de l’ARN viral, avant son intégration dans le génome de la cellule infectée.

On distingue cependant :

-les analogues nucléosidiques de la TI : Leur action sur la transcriptase inverse se fait par compétition avec les nucléosides naturels en bloquant l’élongation de la chaîne d’ADN viral. Ce groupe renferme deux types de molécules :

-les nucléosidiques : ce sont des prodrogues. Une triple phosphorylation intranucléaire est nécessaire à leur activité antirétrovirale.

-les nucléotidiques : ces nucléosides sont liés à une molécule d’acide phosphorique (nucléotide = nucléoside + ac phosphorique). Ils présentent par ailleurs, une action sur l’ADN polymérase α, β et γ humaine à des concentrations souvent très supérieures à celles efficaces sur l’ADN polymérase virale.

-les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI : ils agissent sur la TI en se fixant sur le site catalytique de l’enzyme. L’inhibition n’est pas compétitive. Ils agissent sélectivement sur la transcriptase inverse en bloquant les activités ARN et ADN dépendantes de l’ADN polymérase. Ces molécules sont par ailleurs inefficaces sur le VIH-2.

Effets utiles en clinique

L’objectif principal du traitement antirétroviral est de stabiliser l’infection dans un état d’équilibre immuno virologique, sans réplication virale et sans évolution clinique. L’effet recherché à court terme est une réduction rapide de l’ARN plasmatique (« charge virale ») associée à long terme à une bonne tolérance et une à une compliance rigoureuse afin de maintenir une charge virale indétectable le plus longtemps possible ainsi qu’une restauration immunitaire permettant de protéger le patient des infections opportunistes.

Pour cela on associe des molécules de différentes classes pharmacologiques entre elles.

Les INNTI ne peuvent pas être utilisés chez les patients infectés par le VIH-2. En revanche, certaines des molécules présentent une action sur le virus de l’hépatite B (3TC, TDF, FTC)

Inhibiteurs de la reverse transcriptase et spécificité d’action antivirale

 

VIH-1

VIH-2

VHB

AZT, d4T, ddI, ABC

x

x

 

3TC, FTC, TDF, TAF

x

x

x

INNTI

x

   

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Puissance antivirale liée à la multithérapie

Actuellement, les multithérapies sont indiquées. Certaines bithérapies peuvent se concevoir uniquement chez les patients virologiquement contrôlés de longue date et sous certaines conditions. Dans la plupart des cas, et dans tous les cas à l'initiation d'un traitement, on prescrira trois molécules d’au moins deux classes thérapeutiques différentes. Les INTI font systématiquement partie du traitement, à raison d’une ou deux molécules de cette classe, associée à une IP, à un INI ou à un INNTI.

Les associations indiquées en première intention sont : FTC-TDF ou FTC-TAF, ABC-3TC (après recherche de la mutation HLA*B5701 afin d'éliminer le risque d'hypersensibilité lié à l'ABC)

Certaines associations sont cependant contre-indiquées car elles sont antagonistes (AZT-d4T), ou parce qu’elles majorent la toxicité (ddI-d4T, TDF-ddI).

Parmi les analogues nucléosidiques, la 3TC est probablement la molécule la moins toxique, la ddI celle qui présente le profil de sécurité le moins favorable.

Schéma d’administration simplifié

Afin d’améliorer l’adhérence au traitement, des schémas d’administration en une seule prise par jour sont proposés. Ces schémas sont validés par des études pharmacocinétiques montrant des concentrations plasmatiques efficaces de INNTI (Efavirenz, Névirapine, Rilpivirine)  à la 24ème heure ou des demi-vies intracellulaires longues de certains INTI (3TC, TDF, ABC et FTC).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

DCI

Zidovudine

Emtricitabine

Ténofovir

Lamivudine

Abacavir

Sigle

AZT

FTC

TDF/TAF

3TC

ABC

Absorption

Bonne (60-70%)

Très bonne (75-93%)

Faible 15-25%

Très bonne (>80% ; 65% chez l’enfant)

Très bonne (>80%)

Tmax (h)

1

1-2

1

1

1-2

Vd (l/kg)

1,6

1,4

0,8-1

1,3

0,8

LPP (%)

35%

<4%

0,7%

10-40% albumine (fonction de la concentration)

50%

Passage LCR

60%cerveau

5-10%

Faible

10%

60%cerveau

Métabolisme

Hépatique, plusieurs métabolites glucuroconjugués inactifs

Hépatique faible

Hépatique faible

Hépatique faible

Glucuronoconjugaison et carboxylation

Effets sur CYP

Pas d’effet

Pas d’effet

Pas d’effet

Pas d’effet

Pas d’effet

Elimination

ST et FG

Rénale (90%)

ST et FG

Rénale (80%) et fécale inchangée

ST et FG

Rénale (80%) inchangée

ST et FG

Rénale inchangée

Rénale (>80%) métabolites (60%)

t1/2plasmatique(h)

1-2

10

12-15

2-3

1,5

t1/2intracellulaire(h)

3-4

39

 >24

10-15

20

Répercussion sur les prises

 

Permettant 1 prise quotidienne

Permettant 1 prise quotidienne

Permettant 1 prise quotidienne

Permettant 1 prise quotidienne

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :

Concernant les INTI :

Les interactions d’ordre pharmacocinétique sont minimes car ces molécules ne sont généralement pas métabolisées (CYP 450 non impliqués),

En revanche, certaines associations sont à éviter à l’intérieur de la classe des INTI en raison d’interactions pharmacodynamiques :

AZT/d4T : activité compétitive sur la thymidine kinase (activité AZT > d4T, risque de sous dosage en d4T)

ddI/d4T, TDF/ddI : majoration de la toxicité

Concernant les INNTI :

Le risque d’interaction médicamenteuse est beaucoup plus importants. L’EFV, la NVP et la RPV sont des substrats du CYP3A, l'EFV, la NVP et l'ETV présente un effet inducteur enzymatique marqué notamment sur le CYP3A4  (et le CYP2B6 pour l'EFV) et l’EFV peut également inhibiter certains cytochromes (CYP2C9 et 2C19).

Réponse des populations physiologiques particulières :

Pharmacogénétique : Un polymorphisme génétique est établi pour le CYP2B6 impliqué dans le métabolisme de l’Efavirenz. Les métaboliseurs lents (« Poor Metabolizers », PM) présentent des concentrations très élevées d’éfavirenz nécessitant des ajustements de la posologie (fréquence de 50% dans la population africaine).

Enfant : Les posologies sont à adapter. On peut noter une biodisponibilité réduite (66%) de la 3TC chez l’enfant avec un profil cinétique par ailleurs inchangé.

Femme enceinte : Les inhibiteurs de la transcriptase inverse passent facilement la barrière placentaire. A noter cependant que l’AZT peut être responsable d’une anémie transitoire modérée (régressant en quelques semaines) et que l’Efavirenz ne doit pas être administré chez la femme enceinte en raison d’une toxicité embryonnaire chez l’animal.

Réponse des populations pathologiques spécifiques :

Insuffisant rénal : La classe des INTI étant éliminée par voie rénale, principalement sous forme inchangée, une adaptation de la posologie sera nécessaire en fonction du degré de l’insuffisance rénale (Tableau 5) soit en espaçant les prises (ddC, FTC), soit en réduisant la dose par prise (AZT, 3TC, ddI, d4T, ABC, TDF).

Insuffisant hépatique : Le métabolisme hépatique des molécules de la classe des INTIs étant faible (élimination rénale inchangée), les répercussions chez l’insuffisant hépatique seront minimes. A noter cependant que pour la 3TC et le FTC dont les métabolites sont actifs, une surveillance des transaminases est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Pour la classe des INNTI dont le métabolisme implique l’intervention des CYP450, l’adaptation des doses sera fonction des concentrations plasmatiques, reflet de la fonction hépatique.

Co-infection VHB : Certaines molécules de la classe des INTI présentent une activité antivirale sur le VHB qui peut être mise à profit dans le traitement des patients co infectés (3TC, FTC, TDF).

La toxicité hépatique peut être majorée avec les NNRTIs (NVP, EFV : réduction du métabolisme) et avec les NRTIs (toxicité mitochondriale).

Coinfection VHC : Un risque de majoration de la toxicité hépatique est possible (particulièrement avec la d4T). En cas d’aggravation de la fonction hépatique, l’arrêt des molécules les plus hépatotoxiques sera nécessaire (d4T, FTC).

Chez les patients co infectés, une surveillance accrue des transaminases doit être respectée (tous les mois durant la co infection, tous les deux mois à l’arrêt du traitement antiVHC, puis deux fois par an à distance).

Poids extrêmes : Une adaptation de la posologie des NRTIS (3TC, ddI, d4T) est nécessaire pour les personnes dont le poids est inférieur à 50kg.

Situations à risque ou déconseillées

 

CI

Situation à risque

nécessitant l’arrêt du traitement

Situation déconseillée

AZT

Hypersensibilité

Anémie (Hb < 7,5g/dl ou dim > 25%)

Nouveau né présentant une hyperbilirubinémie ou des transaminases > 5N

Aplasie médullaire (< 1000 cel/mm3)

Acidose lactique

Ribavirine (antagonisme d’action)

ddI

Hypersensibilité

Enfant < 6 ans

Pancréatite

Neuropathie périphérique

Hyperuricémie

 

d4T

Hypersensibilité

Acidose lactique (hyperlactatémie symptomatique)

IH sévère

Neuropathie périphérique

Pancréatite

Acidose métabolique préexistante

3TC

Hypersensibilité

 

Interactions médicamenteuses

   - cotrimoxazole à doses élevées

ABC

Hypersensibilité

Insuffisance hépatique sévère

 

Insuffisance hépatique modérée

Insuffisance rénale terminale

FTC

Hypersensibilité

Acidose lactique

IH sévère

 

TDF

Hypersensibilité

 

Association avec la ddI (augmentation des concentrations de ddI)

Tous les INNTI

Hypersensibilité

Substrats du CYP 3A et à marge thérapeutique étroite (sauf RPV)

Femme enceinte (seulement pour EFV)

 

 Troubles neuropsychiatriques avec l'EFV

 

Précautions d’emploi

Molécules

Précautions

AZT

Interactions médicamenteuses (médicaments néphrotoxiques, inhibiteurs de la glucuroconjugaison)

ddI

Atteinte hépatique, Insuffisance rénale

Dépigmentation de la rétine (examen de la rétine tous les 6 mois)

En cas de régime hyposodé

d4T

Neuropathie périphérique dose dépendante

Acidose lactique

3TC

Diabétiques (présence de saccharose dans la solution buvable)

Acidose lactique

Pancréatite

Insuffisance hépatique sévère

ABC

Acidose lactique

Insuffisance hépatique sévère

Interactions médicamenteuses :

   - alcool (augmentation des l’AUC de 40%)

   - méthadone (induction du métabolisme de l’ABC)

FTC

Insuffisance rénale

Atteinte hépatique (notamment chez les co infectés VHB : risque d’aggravation d’une hépatite à l’arrêt du traitement)

TDF

Interactions médicamenteuses :

   ddI : risque de surdosage en ddI. Administrer les deux molécules séparément. Eventuellement réduire les doses de ddI.

Effets indésirables

Ils sont souvent liés à la durée d’exposition.

Classe ou

Molécule

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation

de la

Fréquence

En savoir plus sur l'effet indésirable

Tous

Troubles du métabolisme des lipides

Modérée à potentiellement très grave

50 à 60%

des traitements 

Hypertriglycéridémie avec risque de pancréatite

Hypercholestérolémie

Troubles du métabolisme des glucides

Faible

30%

des traitements 

Diabète de type 2 (prévalence 3% à 1 an, 8% à 2 ans)

Insulinorésistance (prévalence 4 à 9%)

Tous les INTI

Toxicité mitochondriale

Grave à potentiellement grave 

 

 

Anomalies de répartition des graisses

Modérée

50 à 70%

des traitements 

Inhibition de la différenciation et de la maturation des adipocytes.

Lipoatrophie / Lipodystrophie

AZT

Toxicité hématologique

Potentiellement grave

5-30%

Anémie, neutropénie. Toxicité dose-dépendante. Favorisée par des CD4 < 100 ou troubles hématologiques préexistants.

Troubles digestifs

Faible à modérée

50%

Nausées (en début de traitement)

Réactions cutanées

Faible à modérée

 

Pigmentation de la peau, des ongles

Atteinte hépatique

Grave

 

Stéatose-Acidose lactique- Hépatomégalie

ddI

Anomalies biologiques

Faible

 

Hyperuricémies, sans conséquence clinique

Troubles GI

Faible

Fréquents

Xérostomie, ballonnements, crampes abdominales, diarrhée

Atteinte hépatique

   

Surveiller les enzymes hépatiques

Atteinte oculaire

Potentiellement grave

 

Dépigmentation de la rétine. Effectuer un examen de la rétine tous les 6 mois

d4T

Atteinte hépatique

Grave à potentiellement grave

Exceptionnel

Hépatite sévère dose dépendante

Faible à modérée

Fréquent

Augmentation des transaminases dose dépendante.

3TC

Atteinte hépatique

Faible à modérée

Peu fréquents

Augmentation des transaminases

Troubles GI

Faible

20-30%

Nausées- diarrhées- vomissements- douleurs abdominales

 

Faible

20%

Asthénie

ABC

Hypersensibilité

Potentiellement grave

3-5%

En début de traitement (< 6 semaines). Arrêt définitif de l’ABC. Cet effet indésirable peut être prévenu par la recherche systématique du polymorphisme HLA*B5701

Réactions cutanées

 

8%

 

Troubles GI

Faible à modérée

30-50%

Nausées- vomissements- diarrhées

Signes généraux

Modérée

8%

Asthénie intense, sensation de malaise

Altération respiratoire

Modérée

 

Dyspnée, toux, pharyngite

TDF/TAF

 

Faible à modérée

 

Hypophosphorémie modérée (probablement par anomalie de l’absorption) sans effet clinique (fractures).

Atteinte rénale

Modérée à grave

 

Syndrome de Fanconi. Adapter en fonction de la clairance rénale.

Troubles digestifs

Faible à modérée

 

Diarrhée- nausée- vomissements- flatulences

FTC

Cytopénie

Potentiellement grave

Fréquents

 Neutropénie- anémie

Troubles du SNC

Faible à modérée

Très fréquents

Céphalées- diarrhée- nausées- vomissements

Troubles métaboliques

modérée

fréquent

Métabolisme des lipides (augmentation des triglycérides)

Métabolisme des glucides (augmentation de la glycémie)

Métabolisme hépatique (augmentation des ASAT)

Tous INNTI

Réaction cutanée

Potentiellement très grave

3-5%

Rash à l’instauration du traitement (<20 jours). Arrêt définitif de la molécule si associé à fièvre, atteinte muqueuse, atteinte cutanée extensive : Toxidermie, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell. NVP > EFV

Faible à modérée

10-30%

Eruption cutanée à l’instauration du traitement (<20 jours) : érythème, prurit, éruption diffuse (érythémateuse, maculeuse ou maculo-papuleuse) : ne nécessitent pas l’interruption du traitement. EFV > NVP

Atteinte hépatique

Grave

5%

Hépatite cytolytique (NVP)

Troubles GI

Faible à modérée

15-20%

Nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominales

Organisme en général

Faible

10-12%

Céphalées

EFV

Troubles SNC

Modérée à grave

50-80%

Effet concentration dépendant. Cauchemars, rêves anormaux, vertiges, difficultés d’endormissement ou de réveil : plutôt en début de traitement, régression généralement spontanée en quelques semaines.Arrêt si persistance.

ETV

Troubles cutanés

Généralement legers à modérés

17%

 

Troubles digestifs

modérés

15%

 
RPV Allongement espace QT Potentiellement grave   Concentration dépendant : risque augmenté en cas d'association à un inhibiteur du CYP3A4

Toxicité mitochondriale --------->

Facteur de risque :

âge, exposition NRTIs (ddI>d4T>AZT >3TC>ABC) mais aussi dans une moindre mesure aux IPs, durée cumulée d’exposition, le nombre de molécules NRTIs impliquées, les traitements associés (hydroxyurée, ribavirine, interféron), sexe féminin, surcharge pondérale, grossesse. Association ddI/d4T

Condition de survenue :

1) mode aigu, mettant en jeu le pronostic vital : Atteinte systémique (acidose lactique (tous, mais surtout AZT), altération de l’état général, dyspnée, défaillance rénale-cardiaque ou hépatique) 

2) mode chronique : Atteinte viscérale (myopathie (AZT), cardiomyopathie, neuropathie périphérique (d4T, ddI), pancréatite (d4T,ddI, 3TC, Hydroxyurée), syndrome de Guillain Barré)

3) mode torpide : Atteinte diffuse (altération de l’état général, fatigabilité musculaire, baisse de la libido, vieillissement accéléré)

Méthode diagnostique :

Surveillance de la perte de poids, survenue d’une dyspnée, fatigabilité musculaire. Dosage du lactate (mais attention la lactatémie ne préjuge pas de la production de lactate. Elle reflète seulement l’équilibre entre ce qui est produit et ce qui est consommé). Estimation du trou anionique (reflet de l’accumulation de lactate dont le métabolisme passe par la consommation d’un H+). Dosage du rapport lactate/pyruvate (reflet du potentiel redox de la cellule). La biopsie musculaire ou hépatique permet de poser le diagnostic en recherchant des anomalies morphologiques musculaires (red-ragged) ou hépatiques (stéatohépatite), en mesurant le contenu en ADN mitochondrial, en mesurant le rendement de la phosphorylation oxydative du tissu. (limite du modèle : très invasif, faux négatifs).

Prise en charge de l’effet indésirable :

Changer la molécule

Alternative en cas d’arrêt de traitement :

Retrait INTI incriminé et le remplacer par 3TC-TDF ou ABC.

Hypertriglycéridémie ---------> risque de pancréatite

Facteur de risque :

sexe masculin, index de masse corporelle élevée, âge, prise de Ritonavir (RTV) ou de d4T

Condition de survenue :

Méthode diagnostique :

Dosage trimestriel des triglycérides à jeun. Valeur souhaitée TG < 2,2 mmol/l. Prise en charge si TG > 3,3 mmol/l. Doser la lipase si les TG augmentent.

Prise en charge de l’effet indésirable :

Réduire d’emblée alcool, sucres rapides, graisses animales. Traiter par fibrates (particulièrement si TG > 10-15 mmol/l en raison du risque de pancréatite). Ne pas associer aux statines.

Alternative en cas d’arrêt de traitement :

Changer de classe pharmacologique (en fonction du génotype viral : donner INNTI mais élévation du taux de cholestérol, donner INTI tel que ABC qui diminue le cholestérol mais éviter d4T).

Hypercholestérolémie ---------> risque cardiovasculaire

Facteur de risque :

Index masse corporelle élevé, âge (risque doublé après 40 ans), présence de d4T, existence d’une lipodystrophie, association au RTV.

Condition de survenue :

Méthode diagnostique :

Dosage du Cholestérol total à jeun (valeur souhaitée < 6,2 mmol/l). dosage trimestriel des fractions. HDL < 0,9 mmol/l et LDL > 3,4 mmol/l.

Prise en charge de l’effet indésirable :

Faire un bilan du risque cardiovasculaire en début de traitement. Réduire d’emblée alcool, sucres rapides, graisses animales. Traiter par statines (préférer pravastatine ou fluvastatine dont le métabolisme n’emprunte pas le CYP3A4) si LDL > 4,1 mmol/l avec 0 ou 1 facteur de risque cardiovasculaire ; LDL > 3,4 mmol/l avec 2 facteurs de risque). Si l’hypercholestérolémie s’accompagne d’une hypertriglycéridémie, l’utilisation de fibrates est justifiée (fénofibrate ou gemfibrozil). Rechercher un éventuel dysfonctionnement rénal, hépatique, un hypogonadisme, une hypothyroïdie.

Alternative en cas d’arrêt de traitement :

Changer de classe pharmacologique : IP versus INNTI (NVP préférée en raison de son action sur le HDL-Chol) ou proposer une trithérapie INTI (si compatible avec génotype).

Lipoatrophie

Facteur de risque :

Age, durée d’exposition, prise d’analogues de la thymidine (d4T-AZT), INTI (prévalence augmentée par la prise d’IP)

Condition de survenue :

Inhibition de la différenciation et de la maturation des adipocytes. 1)-Altération profonde de la différenciation du tissu (particulièrement cellules SREBP-1), 2)-Sécrétion inappropriée de cytokines inflammatoires par le tissu adipeux (rôle dans l’insulinorésistance et l’apoptose). La lipoatrophie est principalement observée avec les INTI mais la prévalence et la gravité sont majorées par les IP.

Méthode diagnostique :

Atteinte du tissu adipeux sous-cutané, principalement en périphérie : fonte graisseuse au niveau du visage, des fesses et des membres. Evaluation par imagerie (scanner, IRM)

Prise en charge de l’effet indésirable :

Chirurgie par comblement (technique de Coleman : autogreffe de tissu adipeux, ou injection de produits de synthèse).

Alternative en cas d’arrêt de traitement : Arrêt des analogues de la thymidine (d4T-AZT) : récupération partielle du tissu adipeux périphérique possible.

Surveillance des effets

Effets souhaités

L’objectif principal du traitement est l’obtention d’une charge virale indétectable en 6 mois associée à une remontée des CD4 et leur maintien au delà de 500/mm3. La surveillance repose donc sur le suivi immunovirologique régulier (à M1, M3 puis tous les 3 mois) de la charge virale et du taux de CD4.

D’autres tests contribuent à une bonne prise en charge des patients : le dosage plasmatique des INNTI (suivi thérapeutique pharmacologique) et les tests génotypiques de mutations virales sur la transcriptase inverse (profil de résistance).

Intérêt des dosages

Dans la famille des inhibiteurs de la TI, le dosage plasmatique concerne presque exclusivement les INNTI en raison des interactions médicamenteuses nombreuses avec cette classe pharmacologique. Par ailleurs, le sous dosage en INNTI conduit rapidement à un échec virologique avec résistance virale à l’ensemble des molécules de la classe.

Le dosage plasmatique des INTI est peu usité car la corrélation entre la concentration plasmatique et la concentration intracellulaire des dérivés pharmacologiquement actifs n’est pas établie pour toutes les molécules. Le dosage intracellulaire est particulièrement délicat et appartient encore au domaine de la recherche clinique. Cependant, dans certaines situations, notamment chez le nouveau-né, le dosage plasmatique de certains INTI peut s’avérer utile.

Conditions du prélèvement 

Intérêt principalement du dosage résiduel, c’est à dire juste avant la prise médicamenteuse. Pour l’éfavirenz, dont la prise a lieu le soir au moment du coucher, le dosage est classiquement réalisé à H12.

Renseignements clinico-thérapeutiques indispensables

La spécialité, la posologie, le rythme d’administration, les horaires des prises et la date d’instauration doivent figurer sur la feuille de demande d’examen.

Le traitement antirétroviral complet, le contexte immuno virologique ainsi que les pathologies associées (co-infection VHB, VHC…) et les médicaments co-administrés sont nécessaires à une bonne interprétation du résultat.

 

Intérêt de l’étude du génotype viral

Le génotypage consiste à amplifier l’ARN viral et à comparer les gènes de la reverse transcriptase à ceux du virus sauvage. En fonction des zones et des types de mutation, il est possible de déterminer le risque de résistance du virus aux divers analogues nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse grâce à un algorithme régulièrement remis à jour. Une mutation de résistance à l’un des INNTI peut entraîner une résistance croisée à l’ensemble de cette classe.

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  • 31 mai 2017

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