Inhibiteurs de la protéase du VIH

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les molécules agissent en fin de cycle de réplication virale selon un mécanisme d’action commun. Elles se lient de manière compétitive au site actif de la protéase du VIH-1 et empêchent ainsi le clivage des précurseurs polypeptidiques gag et pol viraux en protéines de structure définitive. Les particules virales nouvellement formées sont alors immatures et non infectieuses. 

Effets utiles en clinique

L’objectif principal est de stabiliser l’infection dans un état d’équilibre immuno virologique, sans réplication virale et sans évolution clinique. L’effet recherché à court terme est une réduction rapide de l’ARN plasmatique associée à long terme à une bonne tolérance et une observance rigoureuse afin de maintenir une charge virale indétectable le plus longtemps possible ainsi qu’une restauration immunitaire permettant de protéger le patient des infections opportunistes. 

Objectif des traitements :

• Obtention-maintien d’un état immuno-virologique stable permettant de limiter la réplication virale et l’émergence de résistances

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’effet « booster » du ritonavir (RTV) :

Le ritonavir est très souvent associé à un autre inhibiteur de protéase comme potentialisateur pharmacologique du fait de son action inhibitrice sur la P-gp intestinale et sur le système oxydatif hépatique du CYP3A. Il s'agit d'une interaction médicamenteuse pharmacocinétique "bénéfique" recherchée, pour améliorer la biodiponibilité de l'IP associé au ritonavir.

Inhibiteur de la P-gp :
La P-glycoprotéine (P-gp = ABCB1) est une protéine porteuse présente dans la membrane cytoplasmique de nombreuses cellules de l’organisme (intestin, lymphocytes, foie, cellules endothéliales….). Elle agit comme une pompe à efflux, rejetant hors de la cellule les molécules étrangères. Les IPs sont des subtrats de cette P-gp qui freine leur absorption. En présence de RTV, inhibiteur de la P-gp, l’absorption intestinale des IPs est donc augmentée.

Inhibiteur du CYT P450 (CYP)
Le CYT P450 est un complexe enzymatique composé de nombreuses isoformes, classées en familles qui se fixent aux médicaments pour les oxyder avant de les éliminer. Les CYT P450 sont présents dans de nombreuses cellules de l’organisme (foie, intestin rein, cerveau…). Toutes les IPs sont métabolisés à des degrés divers par les CYP 3A4 (la voie de métabolisation du nelfinavir par le 3A4 est mineure). En présence de RTV, inhibiteur du CYP 3A4, l’élimination hépatique des IPs est ralentie, l’action des molécules associée est donc renforcée.

Les associations d’IPs au ritonavir 
L'administration conjointe du RTV à un médicament substrat de la P-gp et du CYP 3A4 favorise l’absorption et ralentit l’élimination de ce médicament. C’est l’effet "booster" du RTV qui a permis une simplification des schémas posologiques des traitements par IPs. En fonction de l’affinité de l’IP pour la P-gp et pour l’isoforme 3A4, l’action du RTV porte davantage sur la Cmax (augmentation de l’absorption) ou sur la Cmin (augmentation de la demi-vie d’élimination).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :

Réponse des populations physiologiques particulières :

Pharmacogénétique

Un polymorphisme génétique est établi pour les gènes codant pour la P-gp (ABCB1) et pour les CYP450 (3A5, 2B6, 2C19).

Enfant

Chez le très jeune enfant, l’immaturité du système oxydatif des CYP450 (le 3A4 n’est quasiment pas représenté) et la faible maniabilité des formes galéniques (présence de propylène glycol, proportion importante d’alcool dans les formes buvables), rendent l’utilisation des IPs difficile.

Femme enceinte

Les IPs peuvent déclencher une insulinorésistance. La mise sous IP nécessite une surveillance étroite de la glycémie durant la grossesse. Toutes les IPs sont utilisables au cours de la grossesse. Le passage placentaire est très faible pour les IPs en raison notamment de la présence importante de P-gp au niveau de la barrière placentaire. En absence de traitement, le taux de transmission maternofoetale du VIH est de 20 à 25% ; il passe à 2-3% sous traitement sans IP et à 1% avec IP.

Concernant le DRV/RTV : une diminution des concentrations totales dès le 2ème trimestre a lieu lié au phénomène de dilution et d'induction enzymatique du métabolisme du DRV/RTV par les hormones de la grossesse. Il est recommandé de surveiller par des dosages plasmatique réguliers aux 2ème et 3ème trimestre et en fonction des résultats des dosages, d’adapter la posologie à 600/100 mg x2/j. 

Réponse des populations pathologiques spécifiques :

Insuffisant rénal

Les IPs étant très faiblement éliminés par le rein (<3%), leurs concentrations sont peu modifiés en cas d’insuffisance rénale. Les deux IPs présentant un risque de toxicité rénale sont l’IDV et le RTV (une réduction de la clairance rénale a été montrée en 3 jours, réversible à l’arrêt de traitement). Chez la personne dialysée, l’IDV devait être administré en fin de dialyse (chute de 50 à 60% des concentrations en cours de dialyse).

Insuffisant hépatique

Les IPs sont métabolisés par le foie et les interactions médicamenteuses sont un facteur aggravant d’hépatotoxicité d’où la nécessité parfois d’un dosage plasmatique pour ajuster les traitements.

Le RTV utilisé auparavant à dose antirétrovirale active (600mgx2) était très hépatotoxique (incidence : 44%). Cette hépatotoxicité n’est pas signalée pour une administration comme booster (à 100mgx2) qui est désormais la seule utilisation du RTV.

L’IDV et l’ATV inhibent l’UDP-GT, provoquant une augmentation de la bilirubine non conjuguée de 25%. L’association de ces deux molécules est contre indiquée du fait de la toxicité métabolique croisée.

Le métabolisme du NFV est réduit et le métabolite M8 n’est quasiment pas retrouvé chez les insuffisants hépatiques sévères. Le NFV présente cependant un profil de bonne tolérance hépatique.

Coinfection VHB

La prévalence de l’ag HBs est d’environ 10% dans la population VIH et 70% des patients infectés par le VIH ont rencontré le VHB.

Le traitement doit éviter l’emploi des molécules les plus hépatotoxiques. La surveillance des transaminases doit être régulière.

Coinfection VHC

La prévalence est de 25% (principalement chez les toxicomanes).

Le traitement doit éviter l’emploi des molécules les plus hépatotoxiques. Il sera nécessaire de surveiller la fonction hépatique et notamment les transaminases.

Hémophiles

Il existe un risque d’augmentation des saignements sous traitement par IPs.

Situations à risque ou déconseillées

Précautions d’emploi

Effets indésirables

La complexité des traitements avec l'association de plusieurs classes pharmacologiques, et la difficulté, sur le plan virologique, de pouvoir interrompre parfois momentanément la prise d’une molécule suspecte, rendent parfois délicate l’imputabilité d’un effet indésirable à une molécule en particulier.
L’apparition d’un effet indésirable peut être favorisée par le terrain particulier du patient (antécédents de pancréatite, antécédents psychiatriques, insuffisance rénale ou hépatique…) ou par les intoxications en cours (alcool, tabac …). De plus, la mise en évidence d’un effet indésirable spécifique peut être rendu difficile par la présence de pathologie intercurrente (hépatite, maladie opportuniste) ou par l’évolution même de l’infection à VIH (neuropathie périphérique, démence…).
Le tableau ci-dessous dresse la liste des effets indésirables principaux par type de molécule :

Surveillance des effets

• Effets souhaités

L’objectif principal du traitement est l’obtention d’une charge virale indétectable le plus rapidement possible associée à une remontée des LT CD4. La surveillance repose donc sur le suivi immunovirologique régulier (à M1, M3 puis tous les 3 mois) de la charge virale et du taux de LT CD4.
D’autres examens contribuent à une bonne prise en charge des patients : le suivi thérapeutique pharmacologique avec le dosage plasmatique des IPs et les examens génotypiques de mutations virales.

Intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique des IP
Le dosage plasmatique des IPs est nécessaire notamment en cas d'échec virologique, d'interactions médicamenteuses, et de contexte de grossesse. Pendant la grosssesse, le DRV subit le phénomène de dilution et d'induction enzymatique par les hormones de la grossesse qui nécessite le passage d'un schéma en 1x/j (qd) en schéma 2x/j (bid).  

Interprétation des résultats
Le prélèvement doit être effectué en résiduel, juste avant l’administration de l’IP, permet d’apprécier la concentration minimale mesurée chez un patient. La cible optimale à atteindre peut varier en fonction de la virulence de la souche virale et des mutations archivées. 
Le prélèvement au pic peut permettre de mettre en évidence un éventuel problème de malabsorption.

Intérêt de l’étude du génotype de résistance 
Le génotypage consiste à amplifier l’ARN viral et à comparer les gènes de la protéase virale à ceux du virus sauvage. On distingue :
- les mutations dites primaires, sélectionnées lors d’un échappement au traitement par l’IP. Elles sont relativement spécifiques de chaque molécule. Elles modifient le fonctionnement normal de l’enzyme et diminuent sa sensibilité à l’IP.
- Les mutations secondaires qui renforcent la résistance. Elles sont croisées entre les molécules de la classe.
 En fonction des zones et des types de mutation identifiées, il est possible de déterminer l’algorithme de résistance du virus aux diverses IPs et ainsi de proposer le meilleur traitement .