Inhibiteurs de l'absorption intestinale des stérols

Résumé de la fiche

L’ezetimibe appartient à une nouvelle classe d’agents hypolipémiants qui inhibent de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Il est principalement utilisé dans le traitement de l'hypercholesterolémie (comme traitement adjuvant au régime et en association avec une statine, sauf si les statines sont inappropriées ou mal tolérées (monothérapie par ezetimibe possible)) et en prévention des événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (en complément ou de manière simultanée à l'instauration d’un traitement par statine).

L’ézétimibe seul n’a pas démontré à ce jour de bénéfice clinique sur les événements cardiovasculaires.

Item(s) ECN

220 : Dyslipidémies
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Voir "Points essentiels".

Médicaments existants

DCI

Noms commerciaux

Dosage

Ezetimibe

EZETROL

10 mg

Ezetimibe + Simvastatine

INEGY

Ezetimibe 10 mg

Simvastatine 20mg ou 40mg

Ezetimibe + Atorvastatine

LIPTRUZET

Ezetimibe 10 mg

Atorvastatine 10mg

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’ezetimibe appartient à une nouvelle classe d’agents hypolipémiants qui inhibent de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés.
La cible moléculaire de l’ezetimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) qui est responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des stérols.
Après absorption par les entérocytes, l’ezetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle. Il inhibe d'environ 50% l’absorption du cholestérol, entrainant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces 2 molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts agissent de manière complémentaire pour diminuer le cholestérol.
L’ézétimibe n’affecte pas la résorption des triglycérides, des acides biliaires ou des vitamines liposolubles.

Effets utiles en clinique

L’ézétimibe est indiqué :

  • Dans l'hypercholestérolémie : en association avec une statine comme traitement adjuvant au régime dans l'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote chez les patients non contrôlés par la statine seule. En monothérapie il ne doit être utilisé que lorsque le traitement par statine est inapproprié ou mal toléré.
  • En prévention des événements cardiovasculaires : chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu, en complément ou de manière simultanée à l'instauration d’un traitement par statine : le traitement par ézétimibe ajouté une statine réduit le risque de décès d’origine cardiovasculaire, d’événement coronarien majeur et d’AVC non fatal, comparé au traitement par statine seule.
  • Comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote (captation excessive des stérols alimentaires végétaux).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

  • Dans l'hypercholestérolémie : Lorsqu’un traitement par statine seul est insuffisant pour corriger les niveaux de LDL cholestérol, l’augmentation de la dose de statines peut être limitée par le risque musculaire qui augmente avec la dose. Une stratégie alternative pourrait être d’associer une dose modérée d’une statine à un autre hypocholestérolémiant. L’association des statines avec les fibrates est déconseillée du fait du risque majoré de myopathie. L’ézétimibe qui inhibe sélectivement le passage du cholestérol alimentaire et biliaire à travers la paroi intestinale représente une bonne alternative.
    L’ajout de l’ézétimibe 10 mg/j à la simvastatine entraine une diminution supplémentaire du cholestérol LDL de 24% par rapport à la simvastatine seule. L’association de simvastatine 20 mg/j à l’ézétimibe 10 mg/j a davantage réduit le cholestérol LDL que la simvastatine 80 mg/j.
  • En prévention des événements cardiovasculaires : l'étude IMPROVE-IT a été conduite chez des patients recrutés dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu qui ont été traités soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg soit par simvastatine seule (40 mg) et été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans. L’étude a démontré que le traitement par ézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant de 6.4% le risque de décès d’origine cardiovasculaire, d’événement coronarien majeur et d’AVC non fatal (critère principal composite comprenant les 3 évènements).


Dans l’étude SHARP menée chez des patients insuffisants rénaux, l’association ézétimibe-simvastatine a été supérieure au placebo pour réduire le risque d’un critère composite d’événements cardiovasculaires majeurs. Cependant, l’ézétimibe seul n’a pas démontré à ce jour de bénéfice clinique sur les événements cardiovasculaires.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuronoconjugaison conduisant à un dérivé glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide, représentant 80 à 90% du produit détectable dans le plasma), suivie d’une excrétion biliaire. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe-glucuronide est d’environ 22 heures.
On n’observe pas d’effet de l’alimentation sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe.
Les concentrations d’ézétimibe augmentent en association aux fibrates et diminuent avec les résines.

Source de la variabilité de la réponse

- Du fait de son association habituelle avec les statines, les interactions médicamenteuses pour cette association sont les mêmes que celles retrouvées avec les statines.
- L’ézétimibe pris seul n’induit pas d’interactions médicamenteuses significatives avec les médicaments métabolisés par les cytochromes P450 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4.
- Il n’existe pas d’effets cliniques significatifs rapportés sur la pharmacocinétique des anti-acides, des fibrates ou des statines.
- Des études réalisées chez des patients transplantés rénaux ont révélé une possible interaction entre l’ézétimibe et la ciclosporine, ce qui doit conduire à surveiller cette association.
- Depuis sa mise sur le marché, une augmentation de l’INR a été rapportée chez des patients traités par warfarine ou fluindione. L’INR doit donc être surveillé de façon appropriée en cas d’association avec l’ézétimibe.
- Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques d’ézétimibe sont multipliées par 2, cependant aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
- Dans l’insuffisance hépatique modérée, la concentration plasmatique en ézétimibe est multipliée par 4, ce qui conduit à déconseiller l’utilisation de l’ézétimibe chez les patients ayant une insuffisance hématique modérée ou sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
- Dans l’insuffisance rénale, la concentration plasmatique est multipliée par 1.5 mais aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients.

Situations à risque ou déconseillées

L’ézétimibe est contre-indiqué :
- En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants du médicament,
- Pendant la grossesse et l’allaitement,
- Chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes ou inexpliquées des transaminases hépatiques.
En association avec les statines, les contre indications sont les mêmes que celle retrouvées avec les statines.

Précautions d’emploi

En association avec les statines, se référer aux précautions d’emploi des statines.
Concernant l’ézétimibe, il n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Tous les patients traités par ézétimibe doivent rapidement signaler toute sensibilité douloureuse, toute douleur ou faiblesse musculaire.
Chez les patients traités par ciclosporine, l’initiation d’un traitement par ézétimibe se fera avec prudence et les concentrations de ciclosporine devront être surveillées.
Si l’ézétimibe est associé à un anticoagulant de la famille des anti-vitamine K, l’INR doit être surveillé de façon appropriée (augmentation possible de l'INR).
L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ézétimibe en association avec les fibrates n’ont pas été établies.

Effets indésirables

En association avec les statines, se référer aux précautions d’emploi des statines.
Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, ont été reportés les évènements indésirables rares suivants : réactions d’hypersensibilité (rash, urticaire), troubles gastrointestinaux, hépatites, arthralgies, myalgie, augmentation des transaminases et des CPK.

Surveillance des effets

L’effet du médicament doit être contrôlé par la réalisation de bilans lipidiques fréquents.
La surveillance de la tolérance doit être réalisée de façon identique à un traitement par statines.

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  • 31 mai 2017

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