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Ethosuximide

Résumé de la fiche

L’éthosuximide est un anti-épileptique de la première génération qui agit essentiellement par le biais d’une inhibition des canaux calciques de type T.

Il est particulièrement utile chez l’enfant pour le traitement du petit mal-absence.

L’éthosuximide est fortement métabolisé par le foie expliquant le risque d’interaction avec les autres anti-épileptiques.

Sa prescription chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux doit être prudente.

Ses effets indésirables les plus fréquents sont principalement gastro-intestinaux et les effets indésirables potentiellement graves sont rares.

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
103 : Épilepsie de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

Ethosuximide capsules, sirop

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’activité anti-épileptique de l’éthosuximide s’explique par son action spécifique sur les canaux calciques de type T.

Effets utiles en clinique

L’éthosuximide peut utilisé actuellement chez l’adulte et surtout chez l’enfant de plus de 6 ans en monothérapie ou en association avec un autre anti-épileptique pour le traitement des épilepsies généralisées de type absence, crise myoclonique et crise atonique. 

Il n’est en revanche pas indiqué dans le traitement des épilepsies généralisées tonico-cloniques en raison d’un risque d’aggravation de ce type de crises.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les canaux calciques étant particulièrement associés à l’hyperexcitabilité neuronale rythmique que l’on observe au cours des absences, l’éthosuximide représente donc le médicament de choix de ce type d’épilepsie généralisée. 

A l’inverse, il est inefficace contre les crises tonicocloniques, qu’il peut démasquer si il est donné seul alors que le patient souffre d’une épilepsie mixte.

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption
L’éthosuximide est très rapidement et presque intégralement absorbé. Il subit une hydroxylation intensive au niveau du foie, en un métabolite principal inactif.

Distribution
L’éthosuximide est très largement distribué dans l’organisme mais pratiquement pas lié aux protéines plasmatiques. Il diffuse dans tous les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Il est retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien, la salive, les larmes et le lait maternel à des concentrations comparables à celle du plasma.

Métabolisme
L’éthosuximide est fortement métabolisé au niveau hépatique par oxydation. Il voit son métabolisme modifié lors de l’administration d’autres anti-épileptiques. Sa demi-vie plasmatique est très longue, entre 40 et 60 heures chez l’adulte et autour de 20 à 30 heures chez l’enfant. Par ailleurs, l’éthosuximide peut interagir avec le métabolisme de la phénytoïne.

Excrétion
L’éthosuximide est principalement excrété par voie rénale sous la forme de son métabolite mais on retrouve jusqu’à 20% de sa forme inchangée dans les urines. Cette excrétion serait plus rapide chez l’enfant que chez l’adulte, ce qui explique une demi-vie plus courte.

Source de la variabilité de la réponse

Des pseudo-résistances au traitement par éthosuximide peuvent être observée en cas de posologie insuffisante, compte tenu de la variabilité interindividuelle, ou en raison de modifications du métabolisme de l’éthosuximide par d’autres anti-épileptiques ou la prise d’autres médicaments.

Situations à risque ou déconseillées

La situation à risque la plus classique est celle de l’absence associée à une autre forme d’épilepsie (crise généralisée ou partielle) et pour laquelle l’éthosuximide utilisé seul ne serait pas efficace. Il est donc recommandé d’associer un autre anti-épileptique dans ce type de situation (par ex. acide valproique). Devant la recrudescence des crises, il sera important de bien mesurer les concentrations d’éthosuximide pour pouvoir adapter la posologie si nécessaire.

Une surveillance particulière doit être recommandée en raison de la toxicité du produit chez les patients insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux. De même, une attention particulière doit être portée sur une éventuelle toxicité hématologique, en cas d’association avec d’autres anti-épileptiques comme la carbamazépine, le phénobarbital. 

L’éthosuximide a été associé à des crises de porphyrie et doit être évité chez les patients souffrant de porphyrie.

Précautions d’emploi

La réponse à l’éthosuximide peut être affectée en raison d’interactions avec d’autres médicaments qui vont modifier sa concentration plasmatique :
- contre-indication à l’utilisation avec le millepertuis qui induit le métabolisme de l'anticonvulsivant. 
- association avec la carbamazépine qui doit également faire l’objet d’une précaution d’emploi avec surveillance clinique et dosage plasmatique de l’éthosuximide pour pouvoir adapter éventuellement sa posologie.

L’arrêt de l’éthosuximide doit se faire progressivement, de même que la transition avec un autre antiépileptique afin d’éviter la survenue de crises épileptiques.

L’association à un anti-dépresseur ou à un anti-psychotique peut également faire l’objet d’une diminution de l’efficacité en raison de la diminution du seuil épileptogène et nécessite donc une attention particulière.

Effets indésirables

Outre les effets gastro-intestinaux classiquement décrits avec l’éthosuximide (nausées, vomissements, anorexie, dyspepsie gastrique, douleurs abdominales), d’autres effets peuvent survenir à type de céphalée, fatigue, léthargie, étourdissement, somnolence, ataxie, hoquet et euphorie.
De façon plus rare, peuvent survenir des dyskinésies, des changements de personnalité, des dépressions, des psychoses, des troubles du sommeil qui incluent des cauchemars. La toxicité cutanée peut se manifester par une éruption à type de rash, un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un lupus systémique induit.
Peuvent également être décrit de façon anecdotique des désordres hématologiques à type d’hyperéosinophilie, de leucopénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie et de pancytopénie ainsi que d’anémie aplasique, d’évolution parfois grave et qui justifient lorsque le patient prend le traitement d’être attentif aux signes de toxicité hématologique comme fièvre, douleurs de la gorge, ulcération de la bouche, hématome ou hémorragie spontanée.

Surveillance des effets

Les concentrations plasmatiques d’éthosuximide sont comprises entre 40 et 100 µg/ml (soit 300 à 700 µmol/l) et doivent être obtenues après augmentation progressive de la posologie. 

Le critère d’efficacité reste néanmoins clinique. Il peut exister une variabilité interindividuelle importante des posologies efficaces. 

Au-delà d’une posologie quotidienne de 1,5g, une surveillance stricte est nécessaire, en particulier hématologique.

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  • 31 mai 2017