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Clonazepam

Résumé de la fiche

  • Le clonazépam représente l'un des principaux traitements d'urgence de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant.

  • Suite à des abus et des mésusages avec l'utilisation des formes orales, le clonazépam est classé comme stupéfiant et par conséquent sa prescription se fait obligatoirement sur ordonnance sécurisée avec une prescription limitée à 12 semaines depuis 2011. Par ailleurs, la prescription initiale et le renouvellement annuel sont réservés aux neurologues et aux pédiatres depuis 2012 (les renouvellements intermédiaires peuvent par la suite être réalisée par tout autre médecin).

  • Le clonazépam est une benzodiazépine et partage donc leurs propriétés : anxiolytique, hypnotique, amnésiant, anticonvulsivant et myorelaxant.

  • En cas d'arrêt, celui-ci doit se faire très progressivement afin d'éviter un sevrage.

  • En théorie, l'indication (AMM) du clonazépam étant limitée à la prise en charge en urgence des états de mal épileptiques, les effets indésirables "chroniques" des benzodiazépines ne devraient pas se voir dans ce cas. Cependant, certaines utilisations hors AMM (prise en charge de certaines douleurs, de troubles anxieux ou du sommeil par exemple) peuvent exposer à tous les effets indésirables connus des benzodiazépines dont la dépendance.

Item(s) ECN

103 : Épilepsie de l'enfant et de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Sa fixation sur son récepteur induit un influx d'ions chlorure qui hyperpolarise la membrane du neurone et entraîne donc un effet inhibiteur.

Médicaments existants

Le clonazépam (nom commercial RIVOTRIL) existe sous forme orale et injectable (majoritairement par voir IV mais voie intra-musculaire possible).

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les benzodiazépines se fixent sur un site des récepteurs GABA distinct de celui du GABA, ce qui induit une plus grande affinité de ces récepteurs pour le GABA. On parle d'effet allostérique positif. Pour une même quantité de GABA, la fréquence d'ouverture du canal ionique sera plus importante, ce qui permettra le passage de plus d'ions chlorures et de facto, une inhibition plus forte (figure 1).

Figure 1.

Clonazepam Schéma mécanisme J.Alexandre

Effets utiles en clinique

  • Le clonazépam représente l'un des principaux traitements d'urgence de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant.

  • L'association avec la carbamazépine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de cette dernière. De plus, une diminution des concentrations plasmatiques du clonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine est également observée (intérêt du dosage des anticonvulsivants).

  • Associations à prendre en compte :
    - Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques; neuroleptiques; barbituriques; autres anxiolytiques; hypnotiques; antidépresseurs sédatifs; antihistaminiques H1 sédatifs; baclofène.
    - Autres dépresseurs respiratoires : barbituriques, dérivés morphiniques, clozapine.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le clonazépam est une benzodiazépine et partage donc leurs propriétés : anxiolytique, hypnotique, amnésiant, anticonvulsivant et myorelaxant. Certaines benzodiazépines ont un effet dominant. Le clonazépam a un effet anticonvulsivant nettement prédominant, expliquant son utilisation dans les états de mal épileptiques.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

  • Par voie intraveineuse, l'effet du clonazépam est quasi-immédiat et son action peut durer trois heures.
  • Par voie intramusculaire : l'effet du clonazépam est approximativement de 3 heures et sa biodisponibilité est d'environ 93 %.
  • La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.
  • Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).
  • Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique.
  • La demi-vie d'élimination est comprise entre 20 et 60 heures. Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.

Source de la variabilité de la réponse

  • Risque d'accumulation : chez des personnes âgées ou en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement.

  • Sujet âgé : les benzodiazépines et apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation.

  • Patient insuffisant respiratoire : risque majeur de dépression respiratoire avec les benzodiazépines et apparentés.

Situations à risque ou déconseillées

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:

  • hypersensibilité connue au clonazépam, aux benzodiazépines ou à l'un des autres constituants du produit,
  • insuffisance respiratoire sévère,
  • syndrome d'apnée du sommeil,
  • insuffisance hépatique sévère (risque de survenue d'une encéphalopathie),
  • myasthénie.

Grossesse :

  • Dans l'espèce humaine, le risque tératogène, s'il existe, est vraisemblablement très faible. Un effet tératogène a été évoqué, pour certaines benzodiazépines, mais non confirmé à la suite d'études épidémiologiques. Dans ces conditions, il paraît préférable d'éviter la prescription de ces substances au cours du premier trimestre de la grossesse.
  • Il convient d'éviter de prescrire des doses élevées au cours du dernier trimestre de la grossesse devant le risque d'hypotonie et de détresse respiratoire chez le nouveau-né. Par ailleurs, après quelques jours à quelques semaines d'âge peut apparaître un syndrome de Si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement épileptique. Pendant la grossesse un traitement antiépileptique efficace par le clonazépam ne doit pas être interrompu.
  • Allaitement : l’utilisation de ce médicament pendant l’allaitement est déconseillée.

Précautions d’emploi

  • En théorie, l'indication du clonazépam étant limitée à la prise en charge en urgence des états de mal épileptiques, les effets indésirables "chroniques" des benzodiazépines ne devraient pas se voir dans ce cas. Cependant, certaines utilisations hors AMM (prise en charge de certaines douleurs par exemple) peuvent exposer à tous les effets indésirables des benzodiazépines.

  • Les patients sous clonazépam doivent être avertis du risque d'altération de la vigilance, en insistant sur le risque lors de la conduite d'engins professionnels.

  • L'absorption d'alcool pendant le traitement est formellement déconseillée. L'utilisation concomitante d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central est déconseillée (risque de sédation sévère et de dépression respiratoire).

  • Le clonazépam doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints d'ataxie spinale ou cérébelleuse.

  • Lors de l'administration intraveineuse, une veine de calibre suffisant doit être choisie et l'injection doit être effectuée lentement pour éviter le risque de thrombophlébite, sous surveillance continue de la fonction respiratoire et de la pression artérielle.

  • Les ampoules de clonazépam contiennent 20 % d’alcool. Cela doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques.

  • Rarement, le clonazépam (comme les autres anti-épileptiques) peut engendre des idées suicidaires qu'il conviendra de surveiller, en particulier en début de traitement.

  • Grossesse : cf paragraphe "situations à risque ou déconseillées".

Effets indésirables

  • En théorie, l'indication du clonazépam étant limitée à la prise en charge en urgence des états de mal épileptiques, les effets indésirables "chroniques" des benzodiazépines ne devraient pas se voir dans ce cas. Cependant, certaines utilisations hors AMM (prise en charge de certaines douleurs par exemple) peuvent exposer à tous les effets indésirables des benzodiazépines.

  • Abus et dépendance : comme avec toutes les autres benzodiazépines et même à posologies thérapeutiques, le clonazépam peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et/ou psychique. La durée de le traitement, les posologies élevées, l'association de plusieurs benzodiazépines et les patients ayant des antécédents d'abus ou de dépendance représentent les principaux facteurs de risque.

  • Sevrage : comme avec les autres benzodiazépines, des symptômes de sevrage peuvent se développer après une période d'utilisation prolongée, notamment à doses élevées ou si la posologie quotidienne est réduite rapidement ou que le traitement est arrêté brutalement. hallucinations. Ce traitement ne doit donc jamais être arrêté brutalement.

  • Effets indésirables neurologiques : dysarthrie, incoordination motrice et trouble de la marche (ataxie), nystagmus et altération de la vision (diplopie), amnésie antérograde (à fortes posologies).

  • Troubles du comportement "paradoxaux" : chez certains patients, les benzodiazépines et apparentés peuvent entraîner des signes "paradoxaux" comprenant des troubles du comportement (agitation, nervosité, désinhibition, agressivité) et de la mémoire, des troubles du sommeil voir des idées délirantes avec hallucinations. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

  • Les ampoules de clonazépam contiennent de l’alcool benzylique ce qui peut rarement provoquer des réactions anaphylactoïdes, en particulier chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

  • Surdosage  : se manifeste principalement par un coma aréflexique avec hypotonie généralisée, une dépression respiratoire et cardiaque. L'antagoniste des benzodiazépines, le flumazénil, représente le traitement de référence. Celui-ci présente une demi-vie courte (environ une heure), les patients devront être surveillés après la disparition de ses effets. Par ailleurs, le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisent le seuil épileptogène.

Surveillance des effets

  • Surveillance de l'efficacité : disparition/contrôles des crises d'épilepsie.
  • Surveillance de la tolérance : état respiratoire, conscience (coma ?), sevrage.
  • Surveillance de l'utilisation hors AMM : risque d'aus, de dépendance et d'usage détourné.

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  • 31 mai 2017