Butyrophénones

Résumé de la fiche

Quatre medicaments appartenant à la classe des butyrophénones sont disponibles en France : le dropéridol (administration IM et IV), l’halopéridol (administration PO, IM et forme retard sous forme de décanoate), le penfluridol (administration PO), et le pipampérone (administration PO). 

Les butyrophénones se lient essentiellement aux récepteurs dopaminergiques de sous type D2 et ont également une faible action adrénolytique. Ils sont faiblement atropiniques et antihistaminiques.

Le pipampérone est également un antagoniste des récepteurs 5-HT2.

L’halopéridol et le penfluridol sont indiqués dans le traitement des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques). 

Ces medicaments peuvent également être utilisées dans la prise en charge du syndrome de Gilles de la Tourette. Les butyrophénones, et plus particulièrement l’halopéridol et le dropéridol (dont ce sont les seules indications actuellement) sont aussi utilisées dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires ou induits par une chimio- ou une radio-thérapie, dans les délires postopératoire ou des patients en fin de vie, et dans les états d’agitation et d’agressivité. 

Les caractéristiques pharmacocinétiques sont variables selon les medicaments 

En dehors des effets de classe inhérents aux antipsychotiques, les effets indésirables sont dominés par les effets cardiovasculaires, spécialement l’allongement de l’intervalle QT pouvant conduire à des torsades de pointes et à une évolution fatale. Ce risque dicte les précautions d’emploi et les critères de surveillance avant et pendant le traitement.

Item(s) ECN

61 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Quatre medicaments appartenant à la classe des butyrophénones sont disponibles en France : le dropéridol (AMM 1997) (administration IM et IV), l’halopéridol (AMM 1960) (administration PO, IM, et forme retard sous forme de décanoate), le penfluridol (AMM 1974) (administration PO), et le pipampérone (AMM 1965) (administration PO).
 
L’halopéridol est, après la chlorpromazine, l’antipsychotique le plus ancien qui ait été commercialisé.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les butyrophénones se lient spécifiquement aux récepteurs dopaminergiques de sous type D2 et ont également une faible action adrénolytique. 

Ils sont faiblement atropiniques et antihistaminiques.. Le pipampérone est également un antagoniste des récepteurs 5-HT2.

Effets utiles en clinique

L’halopéridol et le penfluridol sont indiqués dans le traitement des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques). Ces molécules sont aussi utilisées dans la prise en charge du syndrome de Gilles de la Tourette. 


L’halopéridol est également prescrit comme antiémétique dans le cadre du traitement du cancer et pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires mais aussi pour les soins palliatifs des malades en fin de vie.
Les butyrophénones (surtout l’halopéridol), sont également utilisées dans la prise en charge des délires postopératoires.

Le pipampérone est plus volontiers utilisé dans le traitement de courte durée des états d’agitation et d’agressivité au cours des psychoses aiguës ou chroniques.

En 2001, le dropéridol a fait l’objet d’un retrait de commercialisation, au niveau mondial. Cette décision était en rapport avec le risque d’allongement de l’intervalle QT et la possible survenue d’arythmies cardiaques fatales. 

A la demande des professionnels de santé et en accord avec l’ANSM, les formes injectables ont cependant été maintenues en France : forme IV pour le traitement des nausées et vomissements post-opératoires de l’adulte et de l’enfant et dans la prévention des nausées et vomissements induits par les morphiniques administrés en analgésie postopératoire ; forme IM pour les états d’agitation au cours des psychoses aiguës et chroniques et dans les états d’agressivité, chez l’adulte. Le dropéridol n’est plus utilisé pour le traitement au long cours du patient psychotique.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La longue demi-vie du penfluridol permet une action prolongée pendant 7 jours après une prise orale unique.

Sous sa forme décanoate l’halopéridol peut être administré, par la voie intramusculaire, toutes les 4 semaines, le plus souvent en relais du traitement par la voie orale.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

 

Dropéridol

Halopéridol

Penfluridol

Pipampérone

Biodisponibilité (%)

75

60 (PO) (effet d 1er passage hépatique) 90 (IM)

100

 

Tmax 

20 min (IM)

2-6 h (PO)

30 min (IM)

4-8 h

1,5 h

Liaison aux protéines 

Importante

90 %

98 %

 36 %

Demi-vie d’élimination

2 h

24 h

4-10 j (lent relargage à partir du tissu adipeux)

4 h

Vd

2L/kg

8L/kg

   

Métabolisation

Hépatique ++

Hépatique ++

CYP3A4

Métabolites inactifs

N-déalkylation

Métabolites inactifs

N-déalkylation, N-oxydation,

Métabolites inactifs

Elimination

Urinaire (75 %)

Biliaire et urinaire

Fécale

Urinaire (50 %) et fécale

Les butyrophénones sont des molécules lipophiles excrétées dans le lait (en conséquence l’allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement). Elles traversent le placenta. 

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses 

Interactions pharmacodynamiques : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les dépresseurs du système nerveux central. L’effet antihypertenseur et le risque d’hypotension orthostatique sont majorés par l’association avec un médicament antihypertenseur. Une association avec un médicament pouvant induire des torsades de pointes est déconseillée.
Interactions pharmacocinétiques : La carbamazépine augmente le métabolisme hépatique de l’halopéridol nécessitant une adaptation de posologie.

Réponse des populations physiologiques particulières

La posologie doit être réduite de moitié chez le sujet âgé (sédation et hypotension orthostatique majorées) et chez l’adolescent.

Réponse des populations pathologiques particulières

La posologie doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
La surveillance des patients présentant une hyperthyroïdie doit être renforcée.
L’abaissement du seuil épileptogène nécessite une surveillance adaptée chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions.
Ces molécules sont à éviter chez les patients atteints de porphyrie (effet porphyrinogène démontré in vitro).

Situations à risque ou déconseillées

- Hypersensibilité connue au principe actif

- Dépression du systèmenerveux central, quelle qu’en soit la cause

- Patients souffrant de la maladie de Parkinson

Précautions d’emploi

L’utilisation de ces produits est déconseillée en cas d’éthylisme aigu qui serait un facteur de risque d’apparition des effets indésirables cardiovasculaires.
Chez les patients à risque, une mesure de l’intervalle QTc doit être effectuée ainsi qu’une mesure des concentrations sériques du magnésium et du potassium avant la mise sous traitement, en particulier par la voie IV. Un intervalle QTc supérieur ou égal à 440 msec, la coadministration d’autres médicaments allongeant le QTc et l’existence de désordres électrolytiques doivent inciter à la prudence. De façon générale, il convient de s’assurer de l’absence de facteurs pouvant favoriser la survenue d’un trouble du rythme.
Comme avec tous les antipsychotiques, une hyperthermie inexpliquée doit faire suspecter un syndrome malin des neuroleptiques.

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont ceux de la classe des antipsychotiques :
- neurologiques : dyskinésies précoces et tardives, syndrome extrapyramidal, somnolence
- neurovégétatifs : hypotension orthostatique
- cardiovasculaires : allongement de l’intervalle QT, hypotension
- endocriniens : hyperprolactinémie, prise de poids
- syndrome malin des neuroleptiques

L’utilisation des butyrophénones en dehors du traitement des patients de psychiatrie, pour leurs propriétés antiémétiques, sédatives, antidélirantes (patients cancéreux, patients en période postopératoire, patients en réanimation), nécessite une surveillance renforcée.

Surveillance des effets

Les patients à risque recevant de l’halopéridol ou du dropéridol doivent avoir une surveillance de leur électrocardiogramme avec mesure de l’intervalle QTc, en particulier pour des doses supérieures à 50 mg par 24 h. 
Un allongement de 25 % ou plus du QTc doit faire envisager un arrêt du traitement ou une réduction de la posologie.

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  • 30 mai 2018

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