*Antipsychotiques : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les antipsychotiques, ou neuroleptiques, représentent une classe pharmacologique dont le plus petit  dénominateur commun est d'être des antagonistes des récepteurs D2. La synthèse de la chlorpromazine, dans le début des années cinquante et son utilisation en psychiatrie ont révolutionné la prise en charge des malades psychotiques et fondé la psychopharmacologie.

Plus de vingt molécules sont aujourd'hui disponibles en France.

Ces molécules peuvent être classées selon leur structure chimique en neuf sous groupes. Il existe également d'autres classifications qui s'appuient sur leur spectre pharmacologique (liaison aux autres sous-types de récepteurs dopaminergiques, ou aux récepteurs sérotonergiques, cholinergiques, adrénergiques, histaminergiques...) ou leur profil thérapeutique (déshinhibiteurs, sédatifs...). La distinction la plus importante est de différencier les antipsychotiques dits classiques, conventionnels ou de première génération, de ceux appelés atypiques ou de seconde génération. Le terme d'antipsychotique atypique versus typique faisant débat, on parle désormais plus facilement d'antipsychotiques de 1ère et de 2ème génération.

Les antipsychotiques sont prescrits pour le traitement symptomatique des psychoses de l'adulte, en particulier schizophréniques, mais la meilleure acceptabilité des nouvelles molécules permet un élargissement de leurs indications vers l'enfant (psychoses et schizophrénie infantile, autisme) et la personne âgée (agitation, agressivité, troubles psychocomportementaux des démences), par exemple.

Le chapitre des effets indésirables est dominé par les effets neurologiques, en particulier extrapyramidaux consécutifs au blocage des récepteurs dopaminergiques des voies nigrostriées, moins fréquents cependant avec les nouvelles molécules. D'autres effets indésirables sont souvent mal acceptés et peuvent conduire à l'interruption du traitement (prise de poids, troubles de la libido). L'allongement du QTc et le risque cardiovasculaire font l'objet d'une préoccupation particulière. L'agranulocytose, induite avec une fréquence de 1 % par la clozapine, nécessite une surveillance hématologique réglementée.

Item(s) ECN

61 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant :
62 : Trouble bipolaire de l’adolescent et de l’adulte
63 : Trouble délirant persistant

Rappel physiopathologique

Comprendre les propriétés pharmacologiques des différents antipsychotiques permet une utilisation rationnelle de chacun d’entre eux selon leurs interactions avec les neurotransmetteurs, ces interactions expliquant à la fois les effets cliniques et les effets indésirables.

L'implication du système dopaminergique dans la schizophrénie a été postulée dès 1963 par Carlsson et Lindqvist. Les principaux arguments en faveur du rôle prédominant de la dopamine dans cette pathologie s'appuient (figure 1) :

- sur les effets cliniques : il n'existe pas actuellement de médicament actif dans ces maladies qui ne soit pas antagoniste des récepteurs D2 (même si ce n'est pas toujours le récepteur pour lequel elle présente la plus grande affinité). Toutes les tentatives pour développer des antipsychotiques ciblés sur le système sérotonergique ou sur d’autres sous-types de récepteurs dopaminergiques, sans activité anti-D2 ont échoués.

- sur les effets cliniques des agonistes dopaminergiques, directs ou indirects, qui, aggravent les symptômes de ces patients,

- sur les effets des drogues dont le mécanisme d'action principal est d'augmenter les concentrations synaptiques de la dopamine (amphétaminiques, cocaïniques...) et qui peuvent induire des pharmacopsychoses, avec états délirants aigus, qui miment certains symptômes de la schizophrénie,

- et plus récemment sur les données de l'imagerie cérébrale obtenues chez l'homme.



Ces arguments conduisent à formuler l'hypothèse que la symptomatologie productive, positive (délires, hallucinations, agitation...) observée chez ces malades serait liée à un hyperfonctionnement dopaminergique mésolimbique, ce mécanisme serait le même pour la psychose pharmaco-induite, les épisodes maniaques et les démences.
L’hyperactivité des neurones dopaminergiques peut également jouer un rôle dans les symptômes agressifs des patients schizophrènes.
 A l’inverse, les symptômes cognitifs et négatifs primaires de la schizophrénie (indifférence, anhédonie, retrait social...) seraient consécutifs à un déficit de l’activité dopaminergique des projections mésocorticales allant vers le cortex préfrontal dorsolatéral.
Les symptômes affectifs et autres symptômes négatifs de schizophrénie peuvent être dus à un déficit de l’activité dopaminergique des projections mésocorticales allant vers le cortex préfrontal ventromédian.

M22
Figure 1 : principales voies dopaminergiques impliquées dans la schizophrénie
-    Voie dopaminergique mésolimbique : Elle se projette de l’aire tegmentale ventrale dans le tronc cérébral vers le noyau accumbens dans le striatum ventral. L’hyperactivité de cette voie serait à l’origine des délires et des hallucinations.
-    Voie mésocorticale : On distingue la voie mésocorticale qui va vers le cortex préfrontal dorsolatéral et celle qui va vers le cortex préfrontal ventromédian. La première est impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie, l’expression des symptômes serait due à une hypoactivité de cette voie. La voie mésocorticale allant vers le cortex préfrontal ventromédian contrôlent les symptômes négatifs et affectifs. Là encore ces symptômes seraient dus à une hypoactivité de cette voie.

Autres voies dopaminergiques :
-    Voie dopaminergique nigrostriée : cette voie fait partie du système nerveux extrapyramidal. Un déficit en dopamine peut entrainer un syndrome parkinsonien, un excès de dopamine  peut provoquer des mouvements hyperkinétiques.
-    Voie tubéro-infundibulaire : elle régule la libération de prolactine, la dopamine (=Prolactin inhibitor factor PIF) inhibe sa sécrétion.

Mais d'autres systèmes sont également concernés, en particulier le système sétotonergique, mais aussi le système glutamatergique, noradrénergique, cholinergique, histaminergique.

Nombre d'antipsychotiques, parmi les 2ème génération, sont des antagonistes puissants des récepteurs à la sérotonine (rispéridone, olanzapine, etc.). La sérotonine exerçant un tonus inhibiteur sur la transmission dopaminergique, par le biais des hétérorécepteurs présynaptiques, cet effet, paradoxalement, favorise la transmission dopaminergique, effet qui trouve son intérêt au niveau du cortex frontal.

Médicaments existants

Il existe plusieurs classifications des antipsychotiques (encore appelés neuroleptiques, ces deux termes pouvant être considérés comme synonymes). Celle fondée sur leurs structures chimiques conduit à distinguer neuf groupes de substances, qui sont indiqués ci-dessous, avec le nom du chef de file.

Substances

Nom du chef de file

Date d'obtention

de l’AMM

PHENOTHIAZINES

chlorpromazine

1952

BUTYROPHENONES

halopéridol

1968

BENZAMIDES

sulpiride

1968

THIOXANTHENES

flupentixol

1975

DIBENZODIAZEPINES

clozapine

1991

DIAZEPINES

olanzapine

1996

DIBENZO-OXAZEPINES

loxapine

1978

DIPHENYLPIPERIDINES

pimozide

1971

BENZISOXALOLES

rispéridone

1996

AUTRES aripiprazole 2004

Les antipsychotiques peuvent également être classés en fonction de leur spectre de liaison avec les différents types de récepteurs, dopaminergiques et non dopaminergiques, ainsi que sur la possibilité, ou non, de différencier des effets pré- ou post-synaptiques. Ces caractéristiques définiront plus précisément leur profil pharmacologique, et donc thérapeutique, comme une partie de leurs effets indésirables ("si un médicament a un nom, il a 36 prénoms").

Il existe également une classification dite thérapeutique qui situe ces médicaments selon qu'ils sont plus ou moins sédatifs ou au contraire désinhibiteurs (incisifs).

Une distinction importante est de définir ce qu'il est convenu d'appeler les antipsychotiques atypiques, ou de seconde génération, par rapport aux molécules conventionnelles.
La définition la plus consensuelle est clinique et fait référence à la moindre fréquence d'effets indésirables de type extrapyramidaux que sont susceptibles d'induire les antipsychotiques atypiques (ce qui correspond sur le plan de la pharmacologie préclinique à une moindre capacité à induire des catalepsies). Mais ces molécules atypiques ne peuvent pas être caractérisées par un profil pharmacologique unique, ce qui limite ce concept ; plusieurs mécanismes différents peuvent prétendre rendre compte d'un comportement atypique (voir mécanismes d'action). Appartiennent aux antipsychotiques atypiques les médicaments les plus récemment commercialisés (ou recommercialisé) : la clozapine, la rispéridone, l'olanzapine, l’aripiprazole, la palipéridone, la quétiapine et les benzamides substitués.
L’aripiprazole présente un mécanisme d’action légèrement différent puisqu’il s’agit d’un agoniste dopaminergique D2 partiel.

En pratique, cette disctinction entre antipsychotiques typiques et atypiques, n'a pas vraiment de traduction clinique. La différence par rapport aux effets extrapyramidaux est régulièrement mis en cause dans les études récentes de pharmacoépidémiologie. Il semble que l'atypicité soit vraie pour la clozapine mais pas forcement pour les autres antipsychotiques de deuxième génération.

Il existe également des médicaments dont la propriété pharmacologique principale est aussi d'antagoniser les récepteurs D2 (et qui sont donc sricto sensu des neuroleptiques), tels certains antiémétiques (métoclopramide, métopimazine, dompéridone), le véralipride (prescrit dans les troubles fonctionnels de la ménopause), ou des anticalciques dérivés des phénotiazines (cinarizine, flunarizine) mais qui sont pourtant dépourvus d'effets antipsychotiques, ne traversant pas à des concentrations suffisantes la barrière hématoméningée. Leur prescription devra toutefois restée prudente chez les patients à risque.
Sont également commercialisées en tant que sédatif-hypnotique, en association, des médicaments qui pharmacologiquement relèvent de cette classe (acépromazine), et qui peuvent être qualifiés de «neuroleptiques cachés».

Concernant leur relation structure-activité, les antipsychotiques dérivent d'une même structure chimique primaire constituée d'un noyau benzénique relié à un segment diatomique et à une chaîne dicarbonée associée à un azote bisubstitué. Ce squelette commun confère à ces médicaments une configuration superposable à celle de la dopamine et est favorable à leur fixation sur les récepteurs dopaminergiques.
 Ce squelette commun étant dérivé des phénothiazines, il existe des molécules qui, bien que présentant cette structure, n'appartiennent pas à la classe des antipsychotiques (antihistaminiques, par exemple).

Mécanismes d’action des différentes molécules

Tous les antipsychotiques sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques de type D2, c'est leur plus petit dénominateur commun. Il s'agit là de leur cible primaire, sans que leurs effets subséquents sur le long terme (stimulation de la synthèse de la dopamine, hypersensiblité des récepteurs, …), ou leurs conséquences fonctionnelles, voire sur l'expression génomique soit précisément connues.


En théorie, la moindre incidence d'effets extrapyramidaux avec les antipsychotiques atypiques, ou un meilleur bénéfice obtenu sur la symptomatologie négative, pourrait s'expliquer par une action préférentielle sur un récepteur dopaminergique autre que D2 ou par l'antagonisme simultané de récepteurs appartenant à d'autres systèmes de neurotransmission.

Physiologiquement, la dopamine freine la libération d'acétylcholine. Le blocage des récepteurs dopaminergiques, cible principale des antipsychotiques, lève ce frein et induit une libération excessive d'acétylcholine et un déséquilibre entre les concentrations de dopamine et d'acétylcholine, à l'origine de mouvements anormaux.

Si un même médicament possède à la fois des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques et muscariniques, il permettra une autolimitation de la surstimulation cholinergique et un moindre risque de voir apparaître des effets extrapyramidaux. Parmi les antipsychotiques conventionnels, ceux qui possèdent des propriétés atropiniques induisent moins d'effets de ce type que les autres.

Un raisonnement similaire se fait avec le système sérotonergique. La sérotonine inhibe la libération de la dopamine, mais le degré de contrôle varie selon les structures. La fixation conjointe d'un antipsychotique sur les récepteurs D2 et sur les hétérorécepteurs de type 5-HT2A, localisés sur des neurones dopaminergiques, autolimite le blocage dopaminergique dans les structures renfermant une forte densité de récepteurs sérotoninergiques. Cette double action rendrait compte du moindre risque d'effets extrapyramidaux (moins d'effets sur la voie nigrostriée) et de la plus grande efficacité sur les symptômes négatifs (moins de blocage cortical dopaminergique).
Une autre approche postule que tous les antipsychotiques atypiques auraient une plus faible affinité et surtout se dissocieraient plus rapidement du récepteur D2 (hit and run).
 
Une nouvelle molécule, l'aripiprazole, possédant un mécanisme d’action original est maintenant disponible, il s’agit d’un agoniste partiel dopaminergique D2, qui se comporterait comme un antagoniste dans un environnement où le tonus dopaminergique est élevé.
 
Ces mécanismes restent bien sûr réductionnistes et schématiques face à la complexité de la pathologie psychiatrique, mais ils procurent une base pour une compréhension plus subtile et plus approfondie de ces phénomènes.

Effets utiles en clinique

Rappel des 5 composantes de la schizophrénie
-    Symptômes positifs ou productifs : délires, hallucinations, altération ou excès du discours et de la communication, discours désorganisé, comportement dissocié, catatonie, agitation.
-    Symptômes négatifs : émoussement affectif, retrait émotionnel, pauvreté des relations, passivité, retrait social avec apathie, perturbation de la pensée abstraite, manque de spontanéité, pensée stéréotypée, alogie (appauvrissement de la pensée et du discours), aboulie et apragmatisme (incapacité à entreprendre des actions dans un but précis), anhédonie (diminution du plaisir), déficit attentionnel.
-    Symptômes cognitifs : altération de l’attention, fluence verbale altérée, difficulté d’apprentissage.
-    Symptômes d’agressivité : agressivité, comportement injurieux, violence.
-    Symptômes affectifs.

Comme le suggère leur nom de classe, les antipsychotiques sont principalement prescrits dans la prise en charge médicamenteuse des psychoses, et plus particulièrement dans le traitement des épisodes aigus des schizophrénies à symptomatologie positive et dans la prévention de leur récidive, chez l’adulte.

Certains médicaments, en particulier parmi les atypiques, peuvent également améliorer les symptômes négatifs et cognitifs et s'avérer bénéfiques pour les formes résistantes.

Les antipsychotiques sont aussi les médicaments de l'urgence psychiatrique.

Leurs propriétés sédatives peuvent également être mises à profit dans certaines pathologies psychiatriques, l'extension en dehors du champ de la psychiatrie, concernant cette propriété de sédation, ne se justifiant pas. Et il ne faut pas oublier que ces « sédatifs » restent d’abord des neuroleptiques.

La moindre incidence d'effets indésirables graves observée avec les molécules les plus récentes à considérablement élargi leur champ de prescription. Ils sont aujourd'hui volontiers utilisés dans la prise en charge des états d'agressivité et d'agitation de la personne âgée et plus spécialement dans les troubles psychocomportementaux des patients atteints de démence.

Malgré le peu d'essais cliniques réalisés chez l'enfant, ils sont également introduits dans le traitement des troubles psychotiques de l'enfant, la schizophrénie infantile et dans l'autisme.

L'utilisation de certains d'entre eux pour la prise en charge des troubles bipolaires est admis et certains produits ont obtenus l’AMM dans cette indication, tant pour le traitement des épisodes maniaques que de la prévention de la récidive.

Pour le traitement des réactions psychotiques induites par les agonistes dopaminergiques dans la maladie de Parkinson, le meilleur choix apparaît être la clozapine, qui est l’antipsychotique le moins inducteur d'effets extrapyramidaux.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Le tableau suivant indique les principales caractéristiques pharmacocinétiques du chef de file des différents groupes

Molécule

Biodisponibilité (%)

Temps de demi-vie (h)

Liaison aux protéines plasmatiques (%)

Métabolisation

Elimination

Chlorpromazine

10-69

30 (métabolites 4 semaines)

95-98

Hépatique +++

Urinaire et biliaire

Halopéridol

60

24

90

Hépatique +++

Urinaire et biliaire

Sulpiride

25-35

7

40

Faible

Urinaire, filtration glomérulaire

Zuclopenthizol

40

20

 

CYP 2D6

Fécale

Lozapine

 

8

 

Hépatique

Urinaire

Pimozide

60

50-100

 

CYP 3A4

Urinaire et fécale

Clozapine

55

16

94

CYP 1A2

Urinaire (50 %) et fécale

Olanzapine

60

30

93

CYP 1A2 et CYP 2D6

Urinaire (60 %)

Olanzapine

60

30

93

CYP 1A2 et CYP 2D6

Urinaire (60 %)

Rispéridone

70

3-20 polymorphisme

88

CYP 2D6

Urinaire (70 %)

Quétiapine

 

7 (quétiapine) 12 (norquétiapine)

83

CYP 3A4

Urines (70%)

Aripiprazole

87

75 - 146

> 99

CYP 3A4 et 2D6

Fécale (60%)

Palipéridone

(métabolite actif de la rispéridone)

100

25-49 jours

74

Très peu métabolisé

Urines (80%)

Tous les antipsychotiques subissent un métabolisme hépatique complexe, excepté la palipéridone qui est peu métabolisée. L'effet de premier passage est souvent important. Selon les molécules, différents cytochromes peuvent être impliqués dans la métabolisation. Ces métabolismes produisent de nombreux métabolites, qui peuvent pour certains d'entre eux avoir des demi-vies très longues et participer à l'action thérapeutique (norquétiapine) comme à l'induction des effets indésirables, sans que leur présence soit habituellement prise en compte.

Leur élimination est souvent mixte, urinaire et digestive.
Les antipsychotiques passent dans la circulation fœtale et dans le lait. Ils ne sont pas dialysables.

Certains antipsychotiques ("neuroleptiques retards" ou neuroleptiques d'action prolongée, NAP) sont utilisés pour leur action maintenue pendant plusieurs semaines. La plupart résultent de l'estérification par un acide gras à longue chaîne d'un antipsychotique classique comme la fluphénazine ou la pipotiazine. Ces antipsychotiques sont administrés par voie I.M. et une hydrolyse de l'ester libère progressivement la molécule active. Une autre approche est d'utiliser des molécules à longue demi-vie, tel le penfluridol. Les avantages sont la simplification des modalités de traitement au long cours et la certitude de l’observance ; les inconvénients relèvent de leur sécurité d'emploi, avec notamment le problème de la survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques.

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacodynamiques de classe : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects, ce qui représente une contre-indication sauf pour la clozapine. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les dépresseurs du système nerveux central. L'association avec des médicaments pouvant induire - des troubles du rythme cardiaque (et en particulier des torsades de pointes), - une bradycardie, - une hypokaliémie est contre-indiquée. Les antihypertenseurs ainsi que les bétabloquants majorent le risque d'hypotension, notamment orthostatique. L'association avec d'autres substances possédant des propriétés anticholinergiques induit une addition des effets indésirables atropiniques.


Interactions pharmacocinétiques de classe : il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques communes à tous les antipsychotiques ; ces interactions dépendent principalement des voies métaboliques empruntées et sont différentes d'un groupe à l'autre.


Réponse des populations physiologiques particulières : Il n’y a pas d’effet de classe, il faut considérer les molécules individuellement.

Réponse des populations pathologiques particulières : Les antipsychotiques sont volontiers prescrits pour alléger les troubles comportementaux qui accompagnent les démences. Un surrisque d’accident cérébrovasculaire a été signalé dans cette population, quoique non confirmé.

Variabilité génétique de la réponse
L'étude génétique pour tenter d'évaluer l'efficacité et la toxicité des antipsychotiques se développe depuis une vingtaine d'années. Du point de vue de l'efficicacité, il n'existe pas d'élément en faveur d'un polymorphisme génétique permettant de prédire l'efficacité des antipsychotiques. Du point de vue de la toxicité, quelques données tendent à montrer un caractère familial dans les effets indésirables induits par les antipsychotiques.

Situations à risque ou déconseillées

- Comme pour tout médicament la notion d'hypersensiblité au principe actif ou à ses excipients
- Risque de glaucome par fermeture de l'angle
- Risque de rétention urinaire
- Association avec des médicaments inducteurs de troubles de la fonction cardiaque

Précautions d’emploi

Du fait du risque d'induire une neutropénie et une agranulocytose, surtout avec la clozapine, une NFS devra être réalisée à l'initiation du traitement associée à une surveillance rapprochée lors des consultations.
Toute fièvre inexpliquée nécessite une démarche diagnostique afin d’éliminer un syndrome malin des neuroleptiques, qui engage le pronostic vital.
Du fait du risque d'allongement du QTc et des risques d'arythmies, il faudra s'assurer de l'absence de facteurs de risque supplémentaires, en particulier l’existence de troubles ioniques (la réalisation d'un ECG dans le bilan initial est recommandée).
Du fait du risque d'abaissement du seuil épileptogène, la surveillance des sujets à risque devra être renforcée.

Effets indésirables

Effets indésirables de type A, en rapport avec les propriétés pharmacologiques

Effets indésirables neurologiques centraux

Ce sont essentiellement des effets dits extrapyramidaux, qui correspondent au blocage des récepteurs D2 dans les voies dopaminergiques motrices. Similairement le blocage des récepteurs D2 dans les voies hypothalamo-hypophysaires dérégule la sécrétion de prolactine. Ces effets sont dose dépendants et beaucoup moins fréquents avec les molécules de deuxième génération (clozapine < olanzapine < rispéridone).

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

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Dystonie aiguë

Grave

Variable selon les molécules

Délai d'apparition : quelques jours
Manifestations cliniques : spasmes musculaires involontaires, responsables de mouvements des yeux, de protrusion de la langue et de mouvements involontaires du tronc et des membres

Syndrome parkinsonien

Grave

Délai d'apparition : de quelques jours à quelques semaines
Manifestations cliniques : bradykinésie, tremblement, rigidité. Traitement par injection IM d’anticholinergique

Akathisie

Modérée

Délai d'apparition : quelques jours
Manifestations cliniques : sentiment d'agitation permanente, inconfort, balancement, piétinement

Dyskinésies et dystonies tardives :

Très grave

(très invalidants)

Difficilement réversibles
Délai d'apparition : plusieurs années
Manifestations cliniques : mouvements involontaires lents, à type de claquement de langue, mâchonnement, mouvements reptiformes du tronc et des membres, postures anormales

Syndrome malin des neuroleptiques

Très grave (taux de mortalité > 10 %)

Dérégulation des systèmes de contrôle de l’homéothermie Manifestations cliniques et biologiques : rigidité musculaire, dystonie, fièvre, confusion, élévation des taux sériques des protéines musculaires

Hyperprolactinémie

Modérée

Manifestations cliniques : gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée, anovulation, impuissance. Surveiller le volume mammaire

Sédation

Faible

Lié au blocage des récepteurs a1 et H1

Effets indésirables périphériques

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

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Bouche sèche, troubles mictionnels, constipation, mydriase, vision floue

Faible

Assez fréquent

Effets atropiniques liés au blocage des récepteurs cholinergiques

Hypotension, hypotension orthostatique

Potentiellement grave

Liée au blocage des récepteurs a1 (vasodilatation)

Tachycardie

Modérée

Liée au blocage des récepteurs M2

Effets indésirables de type B, sans rapport avec les propriétés pharmacologiques

Effets indésirables neurologiques centraux

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

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Crises convulsives, abaissement du seuil épileptogène

Grave

0,1 - 1,5 % (0,07 - 0,09 % dans la population générale)

Le risque s'élève en cas de surdosage ou de l'existence d'autres facteurs de risque de convulsions. La clozapine et la chlorpromazine sont le plus souvent incriminées. Le mécanisme ne semble pas en rapport direct avec les propriétés pharmacologiques, mais représente un effet toxique non spécifique ; il est partagé avec les antidépresseurs.

Effets indésirables métaboliques

Contrairement aux effets neurologiques et hormonaux, les effets indésirables qui se manifestent sur les métabolismes glucidique et lipidique sont plus fréquents avec l'utilisation des antipsychotiques atypiques (clozapine > olanzapine). Ces anomalies métaboliques constituent des facteurs de risque cardiovasculaire.

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

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Diabète mellitus

Très grave

    Fréquent  1ère Gé + et 2ème Gé +++

Informer les patients des règles hygiéno-diététiques, surveiller le poids, la glycémie et le bilan lipidique.

Hyperglycémie

Modérée

Hyperlipidémie

Modérée

Gain de poids (obésité)

Modérée à grave

Effets indésirables cardiovasculaires

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus

Allongements de l’espace QTc avec risque de torsades de pointe et risque de mort subite

Potentiellement très grave

 Idem 1ère et 2ème Gé  Réaliser un ECG avant tout début de traitement

Effets indésirables hématologiques

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus

Neutropénie

Grave

   

Agranulocytose

Très grave

1 %

Ne concerne que la clozapine. Le risque est plus important en début de traitement. Surveiller régulièrement la NFS.

Effets indésirables dermatologiques

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus

Photosensibilisation

Faible

   

Pigmentations anormales

Faible

   

Effets indésirables ophtalmologiques

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus

Dépôts cristallins, cornéens, rétiniens

 

   

Surveillance des effets

L'intérêt des dosages plasmatiques des antipsychotiques n'est pas établi. Ils pourraient cependant avoir un intérêt pour certaines molécules, des arguments existant en faveur de la surveillance des taux plasmatiques pour l'halopéridol, l'olanzapine et la clozapine.


Compte tenu des risques métaboliques encourus par les patients traités par les antipsychotiques atypiques, des bilans biologiques de surveillance de la glycémie et des lipides doivent être régulièrement pratiqués, ainsi qu'un contrôle régulier du poids.
Dans le cas de la prescription de clozapine la réalisation de bilans hématologiques est réglementée.

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  • 30 mai 2018

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