Anticancéreux : Les points essentiels

Résumé de la fiche

La maladie cancéreuse se caractérise principalement par la prolifération incontrôlée ainsi que par l’échappement à la mort programmée (apoptose) des cellules malignes. Actuellement, son traitement vise à l’éradication complète de ces cellules, à travers leur ablation, en inhibant leur prolifération et en induisant leur mort. Cette stratégie fait appel à plusieurs moyens, utilisés seuls ou en combinaison : la chirurgie d’exérèse, la radiothérapie externe ou interne et les traitements médicamenteux. Parmi ces derniers nous trouvons la chimiothérapie cytotoxique, l’immunothérapie, l’hormonothérapie et les thérapies ciblées.

La chimiothérapie anticancéreuse fait appel à des médicaments qui interfèrent avec le fonctionnement cellulaire aboutissant à la mort cellulaire (médicaments cytotoxiques) ou à l’arrêt de la prolifération cellulaire (médicaments cytostatiques).

Les médicaments cytotoxiques ont un index thérapeutique étroit et leurs effets indésirables sont le plus souvent la conséquence directe de leurs effets sur les cellules non tumorales, car les altérations cellulaires qu’ils induisent ne sont pas spécifiques des cellules cancéreuses. Les tissus atteints préférentiellement sont ceux dont les cellules ont un potentiel prolifératif élevé, tels que la moelle osseuse (en induisant anémie, thrombopénie, leucopénie, pancytopénie) ou la muqueuse digestive (en induisant mucite, stomatite, diarrhée). Ces toxicités sont souvent dose-limitantes et peuvent être à l’origine de complications sévères. Les médicaments anticancéreux induisent également à différents degrés des vomissements, une alopécie, une infertilité ainsi que divers effets indésirables spécifiques à une classe ou à une molécule particulière.

Les médicaments cytostatiques peuvent être actifs à des doses non toxiques. Leur activité n’aboutit souvent pas à une réduction tumorale mais à un retard de croissance tumorale et peuvent avoir un effet synergique avec les produits cytotoxiques.

La polychimiothérapie est de règle pour de nombreux types tumoraux. Elle repose sur l’association de plusieurs médicaments pour obtenir un effet additif, parfois synergique et améliorer leur tolérance en choisissant des molécules dont le profil de toxicité n’est pas totalement superposable. Ces associations sont sélectionnées de façon empirique sur leur capacité à tuer des cellules tumorales in vitro puis testées sur les tumeurs expérimentales chez l’animal et enfin validées en clinique. Elles constituent les « protocoles de chimiothérapie » propres aux différents cancers. Des thérapeutiques adjuvantes regroupées sous le terme de soins de support sont très souvent associées afin de lutter contre les effets indésirables (antiémétiques, facteurs de croissance hématopoïétiques,…).

La chimiothérapie peut être administrée avant le traitement loco-régional de la tumeur (chimiothérapie néo-adjuvante), après chirurgie à visée curative (chimiothérapie adjuvante) ou en complément de la radiothérapie (chimiothérapie radiosensibilisante). Elle est dite à visée palliative lorsqu’elle s’adresse à des patients dont la maladie est considérée incurable et vise alors à améliorer la survie et la qualité de vie (via la diminution des symptômes du cancer) du malade.

L’efficacité de la chimiothérapie peut être compromise par des phénomènes de résistance consécutifs à l’acquisition par les cellules tumorales de nouvelles fonctions qui vont s’opposer aux effets des médicaments anticancéreux. Il peut s’agir de résistance multi-drogue (Multi Drug Resistance, MDR) par surexpression d’une glycoprotéine P conférant une résistance croisée vis-à-vis de plusieurs types de médicaments par un mécanisme d’efflux (expulsion de la chimiothérapie en dehors de la cellule), de production d’enzymes réparant des lésions spécifiques ou s’opposant aux radicaux libres réactifs ou de systèmes limitant la pénétration ou l’activation intracellulaire des médicaments.

L’existence d’un contrôle de la prolifération de certains types cellulaires par des hormones stéroïdiennes, peut résulter en l’hormono-dépendance de certaines tumeurs pour se développer. Le développement des outils thérapeutiques ciblant ce mécanisme endocrine a conduit à l’apparition d’une nouvelle famille de molécules utiles pour les cancers gynécologiques et prostatiques (hormonothérapie).

Le système immune exerce une surveillance active prenant en charge l’élimination des agentes agresseurs externes ainsi que des cellules reconnues comme anormales (tels que la cellule tumoral). L’immunothérapie anti tumoral a pour but d’exploiter les mécanismes naturels de défense de l’organisme, les booster ou les modifier afin de permettre au système immunitaire du patient de reconnaitre et contrôler les cellules malignes (en les débusquant).

Au cours des dernières années, la meilleure connaissance des mécanismes à l’origine de la transformation maligne ou de la progression tumorale (rôle des facteurs de croissance, leurs récepteurs et vois de signalisation, rôle des d’enzymes kinases, rôle de la néovascularisation tumorale, rôle des modifications épigénétiques…) a ouvert de nouvelles voies pour le développement de médicaments anti-cancéreux, habituellement regroupés sous le terme de « thérapies ciblées ». Ils se distinguent en théorie de la chimiothérapie classique par un effet ciblant une anomalie portée par les seules cellules tumorales, avec comme espoir l’obtention d’une meilleure efficacité associée à une toxicité plus limitée (sans effet ou avec un effet théoriquement négligeable sur les cellules normales).

Item(s) ECN

291 : Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers (chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie)
292 : Prise en charge et accompagnement d'un malade cancéreux à tous les stades de la maladie
294 : Cancer de l'enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Un être humain es constitué par environ 1014 (cent trillions) cellules. Le génome de chaque cellule humaine est formé par environ 3 milliards de paires de bases (pour environ 25.000 gènes), avec un taux de mutation estimé de 1 à 2 x 107 par gène par division cellulaire. En même temps, chaque seconde, presque un million de cellules ‘se suicident’ (mécanisme d’apoptose) dans le corps d’un être humain adulte. Ainsi en un jour nous produisons (et en parallèle supprimons) 60 x 109 cellules dans les tissus auto-renouvelants du corps : peau, intestin, moelle et organes sexuels (ce qui représente une masse des cellules équivalentes à un poids corporel entier sur une base annuelle).

Ainsi, si on accepte le modèle de l’origine clonale des cancers, où seulement une des cellules de l’organisme devienne maligne à un certain moment de la vie (chez des individus ayant une espérance de vie d’environ 70 ans. on peut conclure que bien que le cancer soit une maladie fréquente dans la population (elle tue une personne sur six dans les pays « développés »), la transformation maligne d'une cellule individuelle et son évolution jusqu’au cancer est par contre un évènement très rare.

Bien que les cancers dérivent de tissus différents, avec des étiologies multiples et que la progression tumorale implique une combinaison de changements génétiques et épigénétiques multiples (aboutissant à des maladies très différentes), la prolifération cellulaire déréglée et l’inhibition de la mort cellulaire fournissent la plateforme nécessaire et indispensable pour la progression néoplasique.

A la base de la prolifération et la mort cellulaire se trouve le cycle cellulaire (Figure 1a) constitué d’une série ordonnée et finement régulée d'événements menant à la réplication des cellules. La synthèse et phosphorylation (par des protéines kinases) de certaines protéines ainsi que leur successive déphosphorylation et dégradation (par la voie du protéasome), contrôlent la progression au travers le cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est à son tour régulé par des signaux positifs (facteurs de croissance, Figure 1b) et négatifs (protéines « suppresseurs de tumeurs» figure 1b).

En raison de ces considérations, on comprend que l’arsenal thérapeutique médicamenteux contre le cancer, concerne le ciblage d’une ou plusieurs étapes du cycle cellulaire à travers des approches plus ou moins cible-spécifique.

Figure 1. Représentation du cycle cellulaire

 

Dans les modèles de lignées cellulaires in vitro, on observe un comportement différent face aux médicaments, selon que les cellules sont en phase proliférative ou non. Dans le premier cas, les médicaments anticancéreux sont très actifs. Dans le second, seules certains médicaments paraissent actifs (bléomycine, cisplatine, BCNU). Chez l’homme, les tumeurs les plus proliférantes (lymphomes, leucémies, cancer du testicule) sont les plus sensibles à la chimiothérapie ; les tumeurs à prolifération lente (la plupart des tumeurs solides) sont moins sensibles.

Au sein d’une même tumeur, la population cellulaire est très hétérogène et comporte des cellules au repos ou engagées dans différentes phases du cycle cellulaire. Certains médicaments anticancéreux ne sont actifs que sur une phase donnée (médicaments phase-dépendants) tandis que d’autres atteignent les cellules pendant toute la durée du cycle cellulaire (médicaments cycle-dépendants) ou parfois même au repos (médicaments non cycle-dépendants).

Le principe du traitement médicamenteux des cancers repose sur l’utilisation d’une polychimiothérapie dont les objectifs sont :

-      d’agir sur des cibles différentes (séquentielles ou convergentes) pour obtenir une synergie d’effet

-      de combiner des médicaments actifs sur des phases différentes du cycle ou permettant de synchroniser les cellules dans une même phase

La chimiothérapie est administrée sous forme de cycles (cures) qui permettent de diminuer le nombre de cellules tumorales tout en laissant aux cellules saines le temps de se régénérer. Différents moyens sont utilisés pour tenter d’en réduire la toxicité : agents cytoprotecteurs (ex : mesna pour le cyclophosphamide), facteurs de croissance hématopoïétiques, optimisation du mode d’administration (chimiothérapie loco-régionale, chrono-chimiothérapie).

 

Médicaments existants

Les médicaments anticancéreux peuvent être classés schématiquement selon leurs cibles cellulaires et/ou leur mécanisme d’action en plusieurs catégories :

 

Figure 2 : Cibles et mécanismes d’action des anticancéreux

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes aboutissant à l’inhibition de prolifération des cellules cancéreuses ou induisant sa mort sont variés et résultent de l’interaction des médicaments anticancéreux avec diverses cibles cellulaires (Figure 2). On peut donc classer ces médicaments par rapport à leurs cibles et leurs mécanismes d’action.

1) Les médicaments agissant au niveau de l’ADN

De nombreux médicaments ciblent l’ADN notamment en bloquant la réplication et empêchant la transcription. Il s’agit pour la plupart de médicaments cytotoxiques. Ils agissent par différents mécanismes : en se fixant de façon covalente (alkylants), en s’insérant entre deux bases adjacentes ou induisant des cassures mono ou bi-caténaires (inhibiteurs de topoisomérases), en inhibant leur synthèse (anti métabolites), ou des enzymes modificatrices de l’ADN (méthyl-transférases) ou de l’organisation de la chromatine (histone désacétylase). D’autres médicaments ciblent des facteurs modifiant la transcription (récepteurs hormonaux).

2) Les médicaments agissant au niveau des microtubules (fuseau mitotique)

Plusieurs classes d’anticancéreux souvent appelés poisons du fuseau interfèrent avec la mitose avec des mécanismes d’action différents. Il s’agit également de médicaments cytotoxiques
- Les alcaloïdes de la pervenche bloquent la mitose et sont des « antimitotiques » vrais. Ils inhibent la polymérisation de la tubuline et désorganisent le réseau microtubulaire lors de la mitose.
- Les taxanes empêchent la dépolymérisation de la tubuline cytoplasmique. Les microtubules sont rigidifiés et polymérisés, aboutissant à la mort de la cellule en phase de mitose.

3) Les hormonothérapies anticancéreuses

Les hormones stéroïdiennes (oestrogènes, progestérone, androgènes, corticostéroïdes) interviennent dans le contrôle de la prolifération de certains tissus (glande mammaire, prostate, cellules lymphoïdes). La recherche de récepteurs hormonaux membranaires permet de prédire l’hormonodépendance et d’identifier les patients à même de bénéficier de ce type de traitement. La corticosensibilité est également un facteur pronostique des hémopathies malignes.

4) Immunomodulateurs

L’immunothérapie exploite les mécanismes naturels de défense de l’organisme ou de contrôle de la prolifération cellulaire. L’immunothérapie active peut être spécifique (vaccins tumoraux) ou non spécifique (cytokines, immunomodulateurs divers) ou passive (anticorps monoclonaux, cellules immunitaires cytotoxiques).

5) Les thérapeutiques Ciblées

5.1) Les médicaments agissant au niveau des protéines kinases (tyrosine et sérine/thréonine kinases)
L’entrée et la progression dans le cycle cellulaire (et par conséquence la prolifération cellulaire), dépendent de la présence de signaux qu’induisent l’activation de protéine kinase qui vont activer leurs cibles à travers leur phosphorisation. Le génome humain contienne quelques 550 kinases qui régulent l'activité de plusieurs protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire, les processus de migration et d’invasion ainsi que dans l’angiogenèse. L’inhibition des protéines kinases est devenue, tout naturellement, l’un des premiers choix dans le développement des stratégies ciblées contre les maladies néoplasiques.

5.2) Les médicaments agissant au niveau des Récepteurs membranaires/Facteurs de croissance/Voies de signalisation

Les agents de ce groupe interférent avec des antigènes ou des récepteurs membranaires et avec la transduction des signaux. Leur effet peut être l’activation de la mort cellulaire, le blocage d’une voie aboutissant à la prolifération ou l’inhibition de la vascularisation tumorale


Ces médicaments sont des anticorps monoclonaux ou de petites molécules à activité cytostatique ou cytolytique.
- Plusieurs antigènes membranaires sont la cible d’anticorps monoclonaux qui agissent par induction d’apoptose, recrutement de cellules effectrices du système immunitaire ou activation du complément.
- Les récepteurs aux facteurs de croissance épidermique (Epidermal Growth factor, EGF-R) peuvent être bloqués par des anticorps monoclonaux ou par des petites molécules interférant avec les voies de signalisation contrôlant la prolifération cellulaire.

- Les médicaments antiangiogéniques interfèrent avec la néovascularisation par blocage des récepteurs au Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF).

5c) Les médicaments agissant au niveau du protéasome

Les protéines cellulaires sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement membranaires) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intracellulaires). Les inhibiteurs dérivés de l’acide boronique bloquent l'activité thréonine protéase par inhibition de l'activité chymotrypsine, aboutissant à une diminution de la dégradation des protéines régulant le cycle cellulaire : IκBα, cycline E, p53 ou p27. Ceci aboutit à la diminution de la multiplication cellulaire tumorale et l'induction de l'apoptose.

 

Cibles des anticancéreux

Figure 3 : Cible des anticancéreux. GF: Growth Factor = Facteur de croissance, GFR: Growth Factor Receptor = Récepteur au Facteur de croissance, PK: Protéine Kinase

 

Effets utiles en clinique

La chimiothérapie anticancéreuse fait appel à des molécules qui empêchent les cellules de se diviser. L’effet des médicaments cytotoxiques s’exerce donc sur les cellules tumorales et non tumorales en prolifération.

La chimiothérapie peut être utilisée :

-          A visée curative lorsqu’elle permet, à elle seule, la disparition de la masse tumorale (leucémies aiguës, tumeurs germinales testiculaires, choriocarcinomes, lymphomes, neuroblastomes, néphroblastomes).

-          A titre néo-adjuvant, c’est-à-dire utilisée avant le traitement loco-régional de la tumeur par chirurgie ou radiothérapie. L’intérêt est de préserver l’organe (sein, œsophage, ostéosarcome) par réduction de la masse tumorale avant exérèse et de traiter au plus tôt la maladie micrométastatique supposée.

-          A visée adjuvante, c’est-à-dire à la suite d’un geste chirurgical ou d’une radiothérapie sur la tumeur primitive (cancer du sein ou du colon avec extension ganglionnaire, cancers bronchiques).

-          En traitement concomitant avec la radiothérapie. On utilise alors des médicaments radio-sensibilisants (cisplatine, 5-fluoro-uracile) dans le traitement curatif ou adjuvant des cancers des voies aérodigestives supérieures, de l’œsophage, de la vessie ou du rectum.

-          A visée palliative, l’objectif étant alors et la recherche d’une augmentation de la durée de survie, et d’obtenir une amélioration fonctionnelle (reprise de l’alimentation, diminution de la douleur, diminution des signes de compression tumorale,...) et du confort du patient..

L’augmentation de la dose de chimiothérapie entraîne toujours une toxicité accrue, s’accompagnant parfois, mais pas forcément, d’un effet thérapeutique supérieur. Lorsqu’il existe, ce gain d’efficacité est mis à profit dans le concept « d’intensité de dose », utilisé pour le traitement de certaines hémopathies. En effet, la toxicité limitante principale de doses très élevées est une destruction de la moelle osseuse se manifestant par une pancytopénie. Il est possible d’administrer toutefois de telles doses potentiellement « létales » sous couvert d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (prélèvement des cellules souches médullaires du patient avant le traitement intensif et réinjection après, pour reconstituer rapidement la moelle osseuse).

La chimiothérapie présente également l’avantage de réaliser un traitement systémique, qui en plus du traitement loco-régional permet de prévenir l’envahissement métastatique. L’accessibilité des sites est alors primordiale, celle-ci pouvant être limitée par des raisons physiologiques (SNC, œil, testicules) ou pathologiques (insuffisance de vascularisation suite à une nécrose tumorale). L’administration locale de médicaments anticancéreux peut permettre de contourner le problème de la diffusion in situ (administration intrapéritonéale ou intrathécale, par exemple).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le bilan initial d’extension, systématiquement réalisé lors de la prise en charge d’un patient atteint d’un cancer, guide l’attitude thérapeutique. Au terme de la durée de traitement prévue, la réévaluation s’attachera à mesurer la réponse du patient au traitement, en comparant point par point les données pré- et post-traitement (taille de la tumeur, nombre de lésions, métastases, etc…).

Ce bilan initial est primordial, afin de caractériser au mieux le stade de la tumeur et d’adapter le traitement : en terme de choix d’anti-cancéreux, de durée et d’intensité de traitement. Il doit être fait rapidement pour ne pas retarder le début du traitement, et avant tout traitement afin de ne pas sous-évaluer la masse tumorale initiale.

La réponse tumorale doit être classée selon des critères internationaux (réponse complète, réponse partielle, stabilité, progression), basée sur l'examen clinique, les résultats d'imagerie médicale et des examens biologiques (marqueurs tumoraux) habituellement effectués pour apprécier le bénéfice thérapeutique apporté au patient. L'ensemble de ces résultats permet d'évaluer ou de réévaluer l'attitude thérapeutique.

Lorsque la tumeur n’est plus détectable, le patient est considéré en « rémission ». Celle-ci peut prendre plusieurs degrés : « rémission clinique » pour une tumeur cliniquement évaluable, « rémission radiologique » selon les données d’imagerie, « rémission moléculaire » lorsqu’il existait un marqueur tumoral mesurable qui n’est plus détectable ou revenu à des valeurs normales, etc… La rémission complète est donc établie quand toutes les anomalies liées à la tumeur qui étaient présente au diagnostic ont totalement disparu.

Le terme de « guérison » n’est utilisé qu’au terme d’une période d’une durée variable selon les cancers. En effet, la définition de la rémission dépend de la sensibilité des tests utilisés : un marqueur tumoral redevenu normal peut indiquer soit que la tumeur a totalement disparu, soit qu’elle a atteint une masse inférieure au seuil de détection. Dans ce dernier cas, la réévolution de ces cellules résiduelles conduira à une rechute.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Dans leur grande majorité, les médicaments anticancéreux de type « chimiothérapie » sont administrés par voie parentérale et en règle générale par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central afin d’en limiter la toxicité veineuse.

Parmi les médicaments anticancéreux plus récents, notamment les petites molécules interférant avec la transduction du signal, les caractéristiques pharmacocinétiques permettent parfois une administration par voie orale.

Diverses voies d’amélioration de l’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses sont explorées :

-          formes liposomales : l’utilisation de liposomes comme « transporteurs » de la molécule active pourrait améliorer la concentration efficace au niveau de la tumeur elle-même.

-          Pégylation : l’addition d’une « queue » de polyéthylène glycol (PEG) permet d’augmenter la demi-vie, permettant d’obtenir des concentrations stables, et d’augmenter les intervalles entre 2 administrations

Source de la variabilité de la réponse

Résistance tumorale

La résistance à la chimiothérapie constitue la cause essentielle d’échec de la chimiothérapie anticancéreuse. Deux types de résistances peuvent être distingués :

-          La résistance de novo : c’est le cas des tumeurs contenant de nombreuses cellules hors du cycle cellulaire (en phase G0) qui sont de ce fait insensibles aux agents agissant spécifiquement à une phase du cycle cellulaire. Ces tumeurs sont d’emblée réfractaires à toute chimiothérapie.

-          La résistance acquise qui apparaît après une réponse initiale à la chimiothérapie et résulte de divers mécanismes :

  • Diminution de la pénétration cellulaire du médicament
  • Modification de la cible du médicament
  • Elimination accrue par conjugaison au glutathion
  • Inactivation d’une enzyme de dégradation du médicament
  • Augmentation du nombre de cibles du médicament
  • Augmentation des capacités de réparation du génome
  • Efflux de la molécule hors de la cellule (résistance pléiotropique ou Multi-Drug Resistance, MDR)
  • Défaut de régulation de l’apoptose

Polymorphismes génétiques

Une variabilité génétique peut être à l’origine d’un risque accru de toxicité ou d’un risque de moindre efficacité.

Cette variabilité peut être constitutive (ADN génomique), elle affecte alors certaines voies du devenir des médicaments anticancéreux (pharmacocinétique). Les principales enzymes concernées, et les médicaments correspondants, sont :

-          La dihidropyrimidine deshydrogénase, DPD (5-fluoro-uracile)

-          L’UDP-Glucuronyl-transférase, UGT1A1 (irinotécan)

-          La thiopurine méthyl-transférase, TPMT (6-mercaptopurine)

Des mutations peuvent également affecter les cibles des médicaments anticancéreux (ADN tumoral). Ceci a été décrit pour :

-          La thymidylate synthase, TS (5-fluoro-uracile)

-          La méthylène tétrahydrofolate réductase, MTHFR (méthotrexate).

Enfin, des mutations sur des oncogènes peuvent à l'origine d'un échec thérapeutique. Par exemple, la présence d’une mutation du gène KRAS, qui s’accompagne d’une activation constitutive de la voie de signalisation EGFR, est associée à une absence de bénéfice clinique aux traitements par anti-EGFR (anticorps ou petites molécules). La présence ou l’absence de mutation du gène KRAS sur la tumeur est donc un critère important pour le choix d’une thérapie adéquate et seuls les patients ayant une tumeur avec un gène KRAS de type non-muté (« sauvage ») peuvent bénéficier d’un traitement anti-EGFR.

Interactions médicamenteuses

Comme pour tous les médicaments, un risque de diminution des effets thérapeutiques ou d’augmentation des effets toxiques est possible par interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique. Compte tenu de la diversité des médicaments anticancéreux, le risque doit être évalué au cas par cas mais quelques exemples sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous: 

Médicament anticancéreux

Médicament interférant

Mécanisme de l’interaction

Risque associé à l’interaction

 

Tous

Vaccins vivants

Immunodépression

Maladie généralisée

Contre-indiqués

Méthotrexate

Aspirine, AINS

Déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques

Augmentation de la toxicité hématologique et rénale

Contre-indiqués

 

Pénicillines

Diminution de la sécrétion tubulaire rénale

Augmentation de la toxicité hématologique et rénale

Déconseillé

Cisplatine

Aminosides, amphotéricine B, ciclosporine

Effets toxiques additifs

Augmentation de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité

Précaution d’emploi

Taxanes

Azolés, inhibiteurs de protéase

Inhibition de leur métabolisme

Augmentation de la toxicité

Précaution d’emploi

Situations à risque ou déconseillées

Chaque classe d’anti-cancéreux a ses contre-indications et précautions d’emploi propres.

Parmi les plus classiques on peut retenir :

-          Insuffisance cardiaque : contre-indication relative à l’usage des anthracyclines. Cette toxicité cardiaque est cumulative, et devient une contre-indication absolue lorsque la dose maximale tolérée (variable selon l’anthracycline) a été atteinte au fil des cures de chimiothérapie. En outre, l’hyperhydratation nécessaire avant certaines chimiothérapies (cisplatine par exemple) nécessite une surveillance particulière chez les patients porteurs d’insuffisance cardiaque.

-          Insuffisance rénale : évaluée par la clairance de la créatinine et pas seulement par la créatininémie. Contre-indication à l’utilisation du cisplatine et du méthotrexate, qui de plus nécessitent impérativement une hyperhydratation salée (cisplatine) ou alcaline (methotrexate) débutée avant leur administration pour prévenir la toxicité rénale, qui peut être irréversible.

Il faut noter que l’évaluation de l’équilibre bénéfice/risques dans les pathologies tumorales doit prendre en compte le caractère très péjoratif de certaines tumeurs, mettant en jeu le pronostic vital parfois à très court terme. Si un traitement à visée curative est possible, une prise de risque plus importante peut parfois être justifiée, si cette décision est motivée par des preuves scientifiques, validée par une réunion de concertation pluridisciplinaire, et après information complète et accord du patient.

Précautions d’emploi

La chimiothérapie doit être administrée dans des structures spécialisées, par des équipes soignantes formées à ce type de traitement. Elle est administrée après évaluation des situations à risque et déconseillées.

Diverses mesures de prévention de la toxicité et de surveillance du patient doivent être prises afin de mettre en œuvre les mesures adéquates :

-        Prévention des effets indésirables :

  • Prémédication par antiémétique, antidiarrhéique, antiallergique
  • Pose d’un casque réfrigérant si médicament alopéciant administré en bolus
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques
  • Cytoprotecteurs ou antidotes

-        Surveillance immédiate :

  • De la perfusion (retour veineux, débit, extravasation)
  • De la tolérance (angor, allergie, spasme laryngé,…)
  • De la diurèse

-        Surveillance en post-cure :

  • Tolérance clinique (diarrhée, hyperthermie, mucite,…)
  • Tolérance biologique (hémogramme)

Effets indésirables

On distingue un spectre d’effets indésirables communs à la plupart des médicaments anticancéreux et des effets indésirables spécifiques d’un médicament ou d’une classe (tableau 3).

Les effets indésirables généraux de la chimiothérapie sont fréquents et prévisibles. Il s’agit principalement de toxicités :

- Digestive : Nausées et vomissements ; diarrhée ; mucite

- Hématologique : neutropénie, thrombopénie, anémie

- Alopécie.

Tableau 3 : Effets indésirables spécifiques ou particulièrement fréquents et/ou graves

Médicament ou classe

Nature de l’effet indésirable

Prévention

Cisplatine

Néphrotoxicité

 

Bléomycine, busulfan,

Fibroses pulmonaires

 

5-fluoro-uracile

Complications cardiaques (angor)

 

Cetuximab

Eruptions acnéiformes

 

Cyclophosphamide

Cystite hémorragique

Prévention par Mesna

Irinotecan

Diarrhée sécrétoire

 

Méthotrexate, L-asparaginase

Atteinte hépatique

 

Oxaliplatine, vincaalcaloïdes

Neurotoxicité

 

Methotrexate

Tubulopathie, insuffisance rénale

Prévention par hyperhydratation alcaline

 

Toxicité hématologique et digestive

Prévention par acide folinique

Anthracyclines, trastuzumab

Insuffisance cardiaque

Cumulative, imposant une dose maximale

Surveillance des effets

Avant le début de chaque cure, il est indispensable de procéder à un interrogatoire, un examen clinique et un bilan biologique qui conditionnent la mise en route de la chimiothérapie. Selon les résultats de cette évaluation, la chimiothérapie pourra être autorisée, différée ou contre-indiquée :

- Evaluation de l’état général coté selon le Performance Status de l’OMS ou le score de Karnofsky

- Recherche d’une toxicité de la cure précédente : clinique par l’interrogatoire et l’examen physique, et biologique (surveillance intercure de la numération formule sanguine, des fonctions rénales et hépatiques) systématiquement. Des examens spécifiques peuvent être proposés en cas de signes d’appel cliniques (recherche d’une toxicité pulmonaire ou cardiaque en cas de dyspnée, électromyogramme en cas de signes neurologiques périphériques, etc…) ou en cas de toxicité cumulative connue des drogues reçues (surveillance de la fonction ventriculaire gauche en cours de traitement par anthracyclines, etc…).

- Recherche d’interactions médicamenteuses potentielles

- Recherche et traitement de foyers infectieux ou porte d’entrée potentielle

- Contraception

- Comorbidité (fonction cardiaque, rénale, pulmonaire, hépatique)

- Examen du capital veineux

- Hémogramme avec plaquettes

- Calcémie, kaliémie, protidémie, créatininémie

- Bilirubine totale, phosphatases alcalines, transaminases

Une adaptation des doses est souvent proposée chez le patient âgé.

Surveillance de l’efficacité : voir le paragraphe « Pharmacodynamie des effets utiles en clinique »

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  • 31 mai 2017

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