Anti-hypertenseurs d'action centrale

Résumé de la fiche

Les antihypertenseurs d’action centrale ont, hormis quelques cas particuliers, une indication de troisième ou quatrième intention dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et s’utilisent en association avec les autres antihypertenseurs. Sont des agonistes présynaptiques de type alpha-2 agissant sur les centres bulbaires cardio-modérateurs et ils ont tous un effet sympatholytique central plus ou moins marqué. Sans action périphérique majeure, ils préservent l’adaptation posturale de la tension artérielle et le baroréflexe.

La méthyldopa, en raison du grand recul dont il dispose chez la femme enceinte, en reste un des anti-hypertenseurs de choix.

L'action des anti-hypertenseurs centraux peut être importante au moment des pics plasmatiques avec risque d’hypotension artérielle, qui s’amenuise en cours de traitement. Il existe un risque de rebond en cas de sevrage brusque, ou d’oubli des prises. Leurs effets sont dose-dépendant et le traitement doit commencent à faible dose. Ils entraînent tous une certaine somnolence, un effet dépressif et anhédonique, et parfois d’autres effets centraux plus graves.

Item(s) ECN

221 : Hypertension artérielle de l'adulte
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant.

Rappel physiopathologique

Ces médicaments réduisent la libération des catécholamines, noradrénaline et dopamine, dans les noyaux et les voies cérébrales bulbaires, contrôlant la tension artérielle. Ils stimulent les récepteurs alpha-2 adrénergiques, situés du coté présynaptique des synapses. Une fois activés, ces récepteurs réduisent l'activité électrique néuronale et par conséquent inhibent la libération des catécholamines. Ces médicaments sont donc des agonistes spécifiques, ou presque spécifiques, des récepteurs alpha-2 adrenérgiques (présynaptiques), et sont dénués d’effet sur les autres récepteurs post-synaptiques du système adrenergique, de type alpha-1 et bêta-1.

Leurs effets cliniques sont globalement antagonistes au maintien de la tension artérielle, mais agissent aussi sur d’autres voies catécholaminergiques centrales impliqués de l'éveil et de contrôle de l'humeur. Cela explique les effets indésirables centraux, en particuliers sur la vigilance (diminuée) et le risque de dépression.

Médicaments existants

- Clonidine
- Méthyldopa
- Moxonidine
- Rilmédine

Mécanismes d’action des différentes molécules

Action agoniste présynaptique quasi-sélectif de type alpha-2 diminuant le maintien de la tension artérielle du patient en inhibant la libération des neurotransmetteurs catécholaminergiques de ces voies et noyaux bulbaires.
Une down-regulation des récepteurs cibles et une up-regulation des récepteurs post-synaptiques exposent à un risque de rebond en cas de sevrage brusque et cet échappement est souvent suivi par à une augmentation de la dose en cours de traitement.
D’autres voies catécholaminergiques de contrôle de la vigilance sont aussi touchées, induisant somnolence et dépression, parfois majeure.

Effets utiles en clinique

Effet inhibiteur présynaptique respectant les régulations physiologiques à la demande du contrôle de la tension mais en abaissant la réponse physiologique : contrairement aux traitements d’action périphérique, les variations rapides de positions seront sans effets majeurs.
L’effet anti-hypertenseur est dose-dépendant et à adapter selon la réponse individuelle. De plus, des adaptations du système au niveau des récepteurs centraux induisent un échappement limité, ce qui oblige à augmenter les doses sur quelque semaine pour obtenir la réponse clinique complète.
Ces médicaments réduisent de facon directe l’effet du système orthosympathique, et ils majorent celui du système parasympathique par voie indirecte, sensibilisant les centres bulbaires à l’inhibition de la pression sanguine par le réflexe des barorécepteurs. Ils ont aussi un effet inotrope et chronotrope négatif, utiles aussi en clinique, et plus marqué pour la clonidine que pour la méthyldopa. La méthyldopa agit aussi en périphérie, en abaissant les résistances artériolaires et en diminuant la post-charge cardiaque, mais en épargnant les réflexes posturaux cardiaques.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Effet central dose-dépendant antagoniste sur la tension artérielle du sujet après adaptation des récepteurs cible présynaptiques (down-regulation sous l’effet de l’agoniste alpha-2 spécifique). Un risque modeste d’hypotension en début de traitement est à prevoir. Prendre en compte d'un délai réponse clinicque entre 5 et 10 jours après le début du traitement.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Ces médicaments ont des demi-vies permettant un traitement en 1-2 prises par jours dans la plupart des cas. On peut répartir parfois les doses en 3 prises journalières pour les sujets âgés ou sensibles.

La réponse centrale, et le risque d'hypotention, varie en fonction du temps nécessaire pour temps nécessaire pour atteindre le pic plasmatique (Tmax) : 

- Clonidine : 3-5 heures
- Méthyldopa : 2 heures
- Moxonidine : 1 heure
- Rilmédine : 1:30 - 5 heures, moyenne: 4 heures

Les demi-vies plasmatiques sont de 10h pour la clonidine, mais de seulement 2h pour la méthyldopa qui sera transformé in situ en méthyl-dopamine et méthyl-noradrénaline dont les effets persistent au moins 24h.

La clonidine est très lipophile, traverse facilement la barrière hémato-encéphalique diffusant donc très vite dans le SNC, et agit sans délai. Une forme en patch hebdomadaire existe pour minimiser les réponses hypotensives lors des pics plasmatiques mais peut donner des problèmes cutanés locaux.

Source de la variabilité de la réponse

Il existe des sensibilités individuelles particulières dans la régulation positionnelle de la tension artérielle et des baroréflexes qui peuvent conditionner la réponse aux anti-hypertenseurs d'action centrale. Il est donc important de commencer toujours par une faible dose, et adapter le traitement a chaque patient en foncition de sa réponse clinique.

Situations à risque ou déconseillées

- Brady-arythmie sévère due à une maladie du nœud sinusal ou BAV du 2ème et 3éme degrés : contre-indication
- Sujet agée : très sensible aux pics d'action hypotensive, avec un risque d'hypotenstion et de chutes très important
- Dépression et syndrome de Raynaud: majorés sous traitement
- Allaitement : les effets chez le nouveau-né sont à surveiller
- Insuffisance rénale : adapter les doses en fonctin de la fonction rénale
- Insuffisance coronaire ou d'angor : la baisse de tension artérielle peut aboutir à une ischémie myocardique d'origine iatrogène
- Méthyldopa : risque hépatique et anémique
- Sevrage : ne jamais pratiquer de sevrage brusque ou un oubli de prise, rebond hypertensif majeur
- Prise concomiotante d’alcool interdite

Précautions d’emploi

- Commencer à doses faibles et chercher la dose la efficace en 1 à 3 semaines
- Pas de sevrage brusque; la dose doit être réduite progressivement sur 2 - 4 jours
- Attention a chutes chez le sujet âgé, surtout en début de traitement
- Surveiller le risque dépressif et de somnolence
- Il ne faut pas associer des antidépresseurs tricycliques, car ils antagoniseraient l’effet antihypertenseur central
- Méthyldopa: surveiller transaminases, NFS, bilan cardiaque

Effets indésirables

Somnolence, sécheresse de la bouche et risque d’hypotension sont présents avec tous les anti-hypertenseurs d'action centrale; ils tendent à disparaître avec le temps, même après augmentation de la dose suite à l’échappement médicamenteux initial. Leur persistance peut conduire à l’arrêt du traitement.

Les patients peuvent manifester des troubles de type dépressif, anxieux, et asthéniques. Baisse de la libido et difficultés érectiles sont rélativement fréquents.

Méthyldopa : propiétés anti-dopaminergiques marquées ; et elle peut donc entrainer des signes extra-pyramidaux (ex. syndrome parkinsonien, dystonies) et galactorrhée secondaire à hyperprolactinémie. Elle expose à un risque d’angor, à des oedèmes, à des atteintes digestives rares mais graves, des atteintes hépatiques, surtout pendant les 3 premiers mois de traitement. Elle est associée à une anémie hémolitique.

Surveillance des effets

Evaluation clinique de la réponse hypotensive, et monitorer le risque de chute en début de traitement, sur tous chez le sujet agé. Suivi clinique dans les premires jours de traitement et adaptation de la dose après échappement initial. Bilan psychique pour dépression et somnolence et autres effets centraux.

Méthyldopa: Transaminase, NFS et bilan cardiaque.

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  • Dernière modification: : DRICI Milou, SALVO Francesco
  • 31 mai 2017

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