Agonistes dopaminergiques

Résumé de la fiche

Il existe deux classes d’agonistes dopaminergiques :

1) les dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) et

2) les non dérivés de l’ergot de seigle (apomorphine, ropinirole, pramipexole, piribédil, rotigotine). Ils agissent tous directement sur les récepteurs dopaminergiques et ne nécessitent pas de métabolisme en principe actif par les neurones dopaminergiques nigrostriés.

Les dérivés de l’ergot de seigle agissent également sur les récepteurs alpha adrénergiques et sérotoninergiques ce qui occasionnent des effets indésirables. 

Au stade précoce de la maladie de Parkinson, les agonistes dopaminergiques permettent de bien contrôler les symptômes moteurs mais surtout réduisent de moitié le risque de survenue des complications motrices. 
Au stade des complications motrices, les agonistes dopaminergiques en association avec la L-Dopa permettent de compléter l’efficacité thérapeutique de la L-Dopa, d’atténuer les fluctuations motrices et de réduire les dyskinésies par la diminution posologique de L-Dopa qu’ils entraînent. Aucun agoniste n’a démontré d’efficacité supérieure par rapport aux autres.

Ils provoquent des effets indésirables dopaminergiques du même type que ceux décrits pour la L-Dopa avec un risque plus important de troubles psychiatriques, et un risque faible de survenue de fluctuations motrices et dyskinésies au cours d’un traitement de première intention par agonistes dopaminergiques seuls.

Les agonistes dérivés de l’ergot de seigle possèdent des effets indésirables liés à leur structure chimique (œdèmes des membres inférieurs, syndrome de Raynaud, fibroses pulmonaires ou rétro-péritonéales).

Item(s) ECN

72 : Prescription et surveillance des psychotropes
104 : Maladie de Parkinson4

Médicaments existants

1) Alcaloides de l’ergot de seigle, « ergopeptines »:

- Bromocriptine: Parlodel®, Bromo-kin® +
- Lisuride: Dopergine®, Arolac®
- Pergolide: Permax®
- Cabergoline: Dostinex®


2) Non derivés de l'ergot de seigle, non- ergopeptines (plus prescrits):

- Piribebil: Trivastal®
- Apomorphine: Apokinon®, forme injectable SC
- Ropinirole: Requip® ++
- Pramipexole: Sifrol® ++
- Rotigotine: Neupro® (dispositif transdermique)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les agonistes dopaminergiques agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques et ne nécessitent pas de métabolisme en principe actif par les neurones dopaminergiques nigrostriés.
Les dérivés de l’ergot de seigle agissent aussi  sur les récepteurs alpha adrénergiques et sérotoninergiques ce qui occasionnent des effets indésirables (voir effets indésirables). 
Les agonistes dopaminergiques possèdent différents profils d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques.

Effets utiles en clinique

- Maladie de Parkinson : 
Les agonistes dopaminergiques exercent un effet symptomatique en améliorant les symptômes moteurs (akinésie, tremblement, rigidité). Ils possèderaient en outre un effet neuroprotecteur lorsqu’ils sont administrés à la phase initiale de la maladie de Parkinson.


- Autres pathologies neurologiques : 
Syndrome des jambes sans repos : les agonistes dopaminergiques n'ont démontré une efficacité que dans les formes très sévères de ce syndrome. Actuellement, l'HAS recommande leur utilisation uniquement dans les formes sévères de ce syndrome.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Maladie de Parkinson

- Effet symptomatique : 
Au stade des complications motrices, les agonistes dopaminergiques administrés par voie orale en association avec la L-Dopa permettent de compléter l’efficacité thérapeutique de la L-Dopa, de réduire la sévérité et la durée des épisodes de blocage moteur et de diminuer parallèlement les doses de L-Dopa. Ils permettent donc d’atténuer les fluctuations motrices et de réduire les dyskinésies de part la diminution posologique de L-Dopa. 
Aucun agoniste n’a démontré d’efficacité supérieure par rapport aux autres même si le pramipexole, le pergolide et le ropinirole semblent posséder une effet légèrement plus marqué que celui de la bromocriptine. 
Chez des patients présentant de sévères fluctuations motrices, l’apomorphine utilisée par voie parentérale (stylos ou pompes à débit continu) permet de diminuer la durée et la sévérité des blocages moteurs 10 à 15 minutes après l’injection sous cutanée.

- Effet neuroprotecteur : 
Au stade précoce de la maladie de Parkinson, les agonistes dopaminergiques permettent de bien contrôler les symptômes moteurs mais surtout réduisent de moitié le risque de survenue des complications motrices. Cet effet clinique a été récemment confirmé par une étude d’imagerie fonctionnelle, la Tomographie par Emission de Positrons  (TEP) marquant les terminaisons dopaminergiques de la voie nigrostriée grâce à un radiotraceur (18 Fluoro dopa) qui a montré une progression plus lente de la maladie chez les patients parkinsoniens traités par ropinirole par rapport aux patients traités par L-Dopa. Ceci démontre pour la première fois l’effet neuroprotecteur d’un agoniste dopaminergique dans la maladie de Parkinson.

Syndrome des jambes sans repos : Des essais cliniques ouverts et quelques essais contrôlés en double aveugle (bromocriptine, pergolide et pramipexole) ont rapportés des effets bénéfiques des agonistes dopaminergiques sur des critères cliniques (symptômes et qualité de vie) et sur des critères intermédiaires (enregistrement polysomnographique).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La résorption digestive est rapide et non influencée par l’alimentation. Il n’existe pas de compétition avec les acides aminés pour le passage de la barrière digestive et hémato encéphalique.

La biodisponibilité est faible pour la bromocriptine, le piribédil et le lisuride du fait d’un effet de premier passage hépatique. Pour cette même raison, l’apomorphine est administrée par voie sous cutanée car sa biodisponibilité est quasiment nulle par voie orale. La biodisponibilité des agonistes de deuxième génération (ropinirole, pramipexole) semble s’avérer meilleure.

Leur demi-vie d'élimination et leur durée d'action sont plus longues que celles de la L-Dopa.

Agonistes dopaminergiques

Demi vie (heures)

Bromocriptine

3-8

Cabergoline

65

Lisuride

1-7

Pergolide

16

Apomorphine

1

Ropinirole

6

Pramipexole

7-9

Piribédil

21

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses
- ce sont les mêmes que celles de la L-Dopa. 
- macrolides et vasoconstricteurs (pour les agonistes dérivant de l’ergot de seigle). Il existe un risque de potentialisation des effets dopaminergiques liés à l’effet inhibiteur enzymatique de ces médicaments

La demi-vie d’élimination du ropinirole est allongée chez le sujet de plus de 65 ans et chez l’insuffisant rénal.

Situations à risque ou déconseillées

- troubles psychotiques
- phase aiguë de l’infarctus du myocarde (risque de troubles aigus du rythme cardiaque)

Précautions d’emploi

- détérioration intellectuelle
- conducteur de véhicule : les agonistes dopaminergiques ou la L-Dopa sont susceptibles d’entraîner des accès de sommeil ou une hypersomnolence diurne .
- hypotension orthostatique : les agonistes dopaminergiques peuvent majorer les symptômes liés à l’hypotension orthostatique chez un patient parkinsonien atteint de dysautonomie.
- syndrome de Raynaud : il est préférable d’éviter les agonistes ergotés responsables de vasoconstriction artérielle chez un patient présentant un syndrome de raynaud. 
- fibroses pleuropulmonaires ou rétropéritonéales : chez un patient atteint d’une fibrose pleuropulmonaire ou rétropéritonéale, il est déconseillé d’utiliser des agonistes dérivés de l’ergot de seigle.

Effets indésirables

Tous les agonistes dopaminergiques provoquent des effets indésirables dopaminergiques du même type que ceux décrits pour la L-Dopa.
1) troubles digestifs (nausées, vomissements):

Ces troubles sont liés à la stimulation des récepteurs D2 de l’area postrema, zone gâchette du vomissement, située dans le plancher du 4ème ventricule, en dehors de la barrière hémato-encéphalique. Ils peuvent survenir en général en début de traitement lors de la progression posologique. La prise en charge de ces troubles comprend:
- la diminution par l’alimentation
- l'augmentation progressive des posologies
- le traitement anti-émétique : seule la dompéridone peut être prescrite car elle bloque les récepteurs dopaminergiques de l’area postrema, sans aggraver les signes parkinsoniens car elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. En revanche la autres antagonistes dopaminergiques utilisés comme anti-émétiques (métoclopramide, métopimazine) passent la barrière hémato-éncéphalique et bloquent les récepteurs dopaminergiques centraux empêchant l’agoniste d’agir.
Ces effets indésirables sont gênants mais ne nécessitent habituellement pas l’arrêt du traitement.

2) les troubles psychiques:
Le risque de troubles psychiatriques paraît empiriquement plus important avec les agonistes qu’avec la L-Dopa (délire, agitation, hallucinations etc...). Elles seraient la conséquence d’une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques méso-corticolimbiques et/ ou d’une hyperactivité sérotoninergique. Ces complications concernent plus volontiers  le sujet âgé, détérioré sur le plan cognitif et polymédiqué. Leur prise en charge comprend:
- réduction au maximum des doses d'agonistes 
- association d’un antipsychotique le moins antagoniste D2 et agissant en bloquant préférentiellemnt les récepteurs D2 mésocorticolimbique ou d’autres récepteurs (D4, 5-HT2). A ce titre, la clozapine a montré son efficacité (sous surveillance hématologique).

3) les complications motrices:

Les complications motrices sont de deux types : fluctuations motrices (akinésie de fin de dose sous-tendue par une diminution progressive de la durée d’efficacité du traitement anti-parkinsonien ; effets ON/OFF correspondant à des résurgences imprévibles et transitoires du syndrome parkinsonien) et dyskinésies (apparition de mouvements anormaux après la prise d’agoniste, traduisant une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques)

Les fluctuations motrices et les dyskinésies surviennent rarement au cours d’un traitement de première intention par les agonistes dopaminergiques seuls. Néanmoins, lorsqu’ils sont prescrit en deuxième intention après un traitement par L-Dopa, les complications motrices apparaissent tout aussi fréquemment. Il semble donc que la L-Dopa soit nécessaire et joue un rôle déclenchant : « priming » dans la genèse de ces effets indésirables moteurs. 

La prise en charge de ces complications comprend:
- réduction au maximun les doses de lévodopa et fragmentation des doses
- utilisation d’une forme à libération prolongée
- association à un agoniste dopaminergique
- association d’un traitement adjuvant : IMAO-B ou ICOMT pour les akinésies de fin de dose ; amantadine pour les dyskinésies


 4) Autres complications:
Les agonistes dérivés de l’ergot de seigle possèdent des effets indésirables liés à leur structure chimique : oedèmes des membres inférieurs, syndrome de Raynaud, de rares observations de fibroses (pulmonaires ou rétropéritonéales) ont été rapportés. 

Surveillance des effets

La surveillance des effets souhaités repose sur l’examen clinique moteur du patient et l’évaluation du score moteur à l’aide de l’échelle validée (UPDRS).

La surveillance des effets indésirables repose sur l’interrogatoire et sur l’examen clinique. L’interrogatoire doit parfois être poussé afin de déceler d’éventuels effets indésirables psychiatriques à type de délire ou d’hallucinations ou des troubles du comportement souvent cachés par le patient. 
Pour les patients traités à long terme par les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle, il est conseillé d’effectuer tous les 2 à 3 ans une surveillance pulmonaire (examen clinique, radiographie pulmonaire, éventuellement une exploration fonctionnelle respiratoire) afin de déceler la survenue d’une fibrose pleuropulmonaire.

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  • 31 mai 2017

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