Pharmacologie médicale: vue d'ensemble

Enzymes

L’ensemble de l’organisme contient une grande variété d’enzymes qui sont des cibles potentielles pour des médicaments qui vont, directement ou indirectement, augmenter ou inhiber l’activité de l’enzyme. Ces cibles de nature enzymatique forment un vaste ensemble non cohérent d’un point de vue structurel et fonctionnel.

  • Récepteurs-enzymes :

Les récepteurs-enzymes associent sur une même protéine de la membrane plasmique les fonctions réceptrice (liaison du médiateur) et effectrice (activité enzymatique à l’origine de la transduction intracellulaire du message) : il s’agit de récepteurs catalytiques. Ainsi le récepteur possède lui-même une activité enzymatique et la fixation du messager module cette activité qui peut-être de plusieurs types :

1. tyrosine-kinase : 
La stimulation de ces récepteurs provoque la phosphorylation des résidus tyrosyls appartenant au récepteur lui-même (autophosphorylation) ou à diverses protéines intracellulaires. C’est le cas des récepteurs de l'insuline et des facteurs de croissance.

fig. 1 : Illustration du récepteur-enzyme : le récepteur à l ’insuline

2.2.4.figure1

Les récepteurs de l'insuline possèdent deux sous-unités α extracellulaires qui sont reliées entre-elles par des ponts disulfures. C’est à ce niveau que se situent les sites de fixation de l’insuline. Ce récepteur possède également dans sa partie transmembranaire deux sous-unités β dont les extrémités N-terminales assurent la liaison avec les chaînes a à l’extérieure de la cellule. La séquence C-terminale des sous-unités β est intracellulaire et porte le site enzymatique qui exprime une activité tyrosine-kinase. Lorsque l’insuline se lie au site de fixation extracellulaire, l’activité tyrosine kinase se déclenche et la phosphorylation de protéines intracellulaires est à l’origine d’une modification des fonctions cellulaires ;

2. tyrosine phosphatase : 
Ces enzyme sont responsables de la déphosphorylation des résidus tyrosine ; elles modulent donc négativement l'activité des récepteurs à activité tyrosine kinase et donc la réponse aux ligands tels que l'insuline. Une des plus importantes est la  tyrosine phosphatase 1B (PTP1B);

3. récepteurs à activité guanylate cyclase : 
La stimulation des récepteurs stimule son activité guanylate cyclase catalysant la transformation du GTP en GMP cyclique capable d’activer des protéines-kinases spécifiques (PKG). C’est le cas du récepteur du facteur natriurétique atrial (ANF).

  •  Action directe des médicaments sur les enzymes :

De nombreux médicaments agissent directement sur des enzymes, sans passer par un système de récepteurs pour en moduler l’activité.

fig.2 : relations directes entre les médicaments et les enzymes

2.2.4.figure2

>>> Modulation de l’activité enzymatique par des médicaments

Molécule

Enzyme concernée

Acétazolamide

Anhydrase carbonique

Allopurinol

Xanthine oxidase

Antivitaminiques K

Blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K

Aspirine

Cyclooxygénase

Bensérazide, Carbidopa

Dopa-décarboxylase

Cytarabine

DNA polymérase

Enoximone

Phosphodiestérase III

Entacapone

COMT

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

(ex : enalapril)

Enzyme de conversion de l’angiotensine

Iproniazide

MAO-A

Sélégiline

MAO-B

Statines

(ex : simvastatine)

HMG-CoA réductase

L’inhibition peut s’obtenir par un mécanisme compétitif (néostigmine et acétylcholinestérase) ou non compétitif. Enfin, l’activité inhibitrice peut se développer grâce à l’utilisation de faux substrats.

  • Promédicaments :

Enfin il ne faut oublier le cas des pro-médicaments : il s’agit de molécules inactives par elles-mêmes et qui doivent être biotransformées afin que le médicament puisse être actif. C’est le cas par exemple du clopidogrel.

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