DÉVELOPPEMENT ET SUIVI DES MÉDICAMENTS

Les points essentiels

La recherche clinique est une étape essentielle dans l’évaluation des médicaments. Les essais cliniques sont soumis à une méthodologie précise, mais également à des règles éthiques et de bonnes pratiques.

1- Historique

Les expérimentations menées sur l'homme pendant la Seconde Guerre mondiale ont amené les différents pays à se concerter pour définir des principes éthiques. Ceux-ci ont été  énoncés dans le Code de Nuremberg de 1947 qui constitue la base des textes de loi réglementant dorénavant les expérimentations humaines. Ces notions ont donné naissance aux déclarations d'Helsinki de 1964 (que l'on retrouve de façon quasi systématique en annexe de tout protocole clinique), de Tokyo en 1975 qui introduisirent le terme de comité d'éthique, et de Manille en 1981.

C'est sur ces diverses déclarations que s'est appuyé le groupe de travail d'experts pour élaborer les premières Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) en 1987. Ces BPC, unifiées en 1997, ont donné lieu à des directives qui ont à leur tour permis aux états de fonder leurs lois respectives. Depuis 1995, les ICH (International Conference on Harmonization) qui se tiennent tous les deux ans permettent aux États-Unis, au Japon et à l'Europe permettent d'harmoniser leurs pratiques.

  • Quelques dates

1947 : Code Nuremberg : principes fondamentaux d’éthique de la recherche biomédicale

1964 : Déclaration d’Helsinki : recherche thérapeutique ou non thérapeutique; introduction du comité d’éthique.

1988 : Loi Huriet-Serusclat (droit français)

Promoteur : personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale

Obligation de soumettre les protocoles de recherche clinique a un comité consultatif de protection des personnes.

Consentement libre et éclairé des patients se prêtant à la recherche clinique.

Sanction pénale en cas de non-respect.

2001 : Directive européenne “Recherche clinique” 2001/20/CE (http://www.notre-rechercheclinique.fr/fileadmin/medias/doc/jo_directive_parlement_europeen_200120CE_fr.pdf)

Harmoniser les règles en matière de sécurité et de vigilance des essais thérapeutiques entre les différents états membres.

Créer une base de données européenne des effets indésirables Graves (EIG) « Eudravigilance »

2004: Transposition de la directive dans la Loi française : Loi de Santé Publique (http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do;jsessionid=4B7D475379E9D3CB75741D19D3937574.tpdjo03v_1?cidTexte=LEGITEXT000005823063&dateTexte=20100323)

Les Comités de Protection des Personnes deviennent obligatoires (et non plus « consultatifs »).

L’AFSSAPS/ANSM a un rôle renforcé : donne l’autorisation des essais.

2004 : Lois bioéthique et CNIL qui régissent les modalités d’utilisation du matériel d’origine humaine et de gestion des données individuelles.

2012 : Loi Jardé n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine.

2014 : Règlement européen relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la Directive 2001/20/CE.

2- Le cadre réglementaire français

La loi de santé publique du 09/08/2004 correspond à la traduction en droit français de la directive européenne 2001/20/CE relative aux essais cliniques de médicaments et de ses lignes directrices. Elle révise la loi Huriet-Sérusclat de 1988 du code de la Santé Publique. Ce nouveau dispositif est entré en vigueur le 27 août 2006. Cette loi définit la « recherche biomédicale » comme « les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales » (article L.1121-1). La loi s’applique à toutes les recherches dites « interventionnelles » alors que les recherches « non interventionnelles » (voir plus loin) ne rentrent pas dans le cadre de la loi.

La loi Jardé a été adoptée il y quelques années, mais son décret d'application n'est paru que le 17 novembre 2016. Elle est donc entrée en viguer à partir de cette date.

Parmi les nouveautés de cette loi Jardé, on peut noter la distinction de 3 types de recherche : recherche interventionnelle, recherche interventionnelle à risques et contraintes minimes (nouveau type de recherche) et recherche non interventionnelle ; ainsi que le renforcement du rôle des CPP. Lorsque le réglement européen entrera en vigueur (initialement prévu en 2016, mais en pratique lorsque le portail européen unique sera mis à disposition), il y aura contradiction entre ce dernier et la loi Jardé, notamment sur la typologie de la recherche. Pour l'instant il est admis que le réglement européen s'appliquera pour les essais sur médicaments, pour les autres champs de recherche la loi Jardé devrait s'appliquer. 

3- Organisation de la recherche clinique

La recherche clinique se décline en divers domaines d’application selon qu’elle est menée sur l’homme, sur données déjà recueillies, chaque situation étant régie par un texte réglementaire propre.

 

typo recherche

Figure 1 : Typologie de la recherche

 

4- Trois catégories de "recherches impliquant la personne humaine (RIPH) "

4-1- Les recherches interventionnelles

Il s'agit de toute recherche impliquant une intervention non justifiée par la prise en charge médicale habituelle. En pratique, cela correpond aux anciennes recherches biomédicales.

Ce tyoe de recherche ne peut débuter qu'après obtention d'une autorisation de l'ANSM et de l'avis favorable du CPP. Le CPP s'attachera davantage aux respect de l'éthique et de la personne se prêtant à la recherche (vérification de l'information donnée aux patient, balance bénéfice/risque en faveur du patient, etc.).

Avant ces étapes d'autorisation administrative, lors de la rédaction du protocole il est possible de s'adresser aux associations de patients pour avoir leurs avis.

Avant de démarrer la recherche il est fortement recommandé d'enregistrer l'essai sur clinicaltrials.gov et obligatoire de l'enregistrer sur la base EudraCT afin d'obtenir un numéro d'enregistrement nécessaire au dépôt de la demande d'AMM. EudraCT est une base de données de tous les essais cliniques interventionnels portant sur un médicament et mené dans la Communauté Européenne.

Il est également obligatoire de déclarer auprès de la CNIL la constitution d'un fichier de collecte de données selon la méthodologie de référence MR-001 qui permet une simplification des démarches pour le traitement de données personnelles opéré dans le cadre de la recherche biomédicale.

Le promoteur de l'étude doit souscrire à une assurance pour la réalisation de cette étude.

Il est nécessaire d'obtenir de chaque participant un consentement écrit après information par l'investigateur et remise d'un document comportant les informations liées à la recherche et les modalités d'information des résultats globaux.

4-2- Recherches interventionnelles à riques et contraintes minimes

Il s'agit de toute recherche comportant des risques et contraintes minimes ajoutés par une ou plusieurs interventions réalisées pour l'étude. La liste de ces interventions est fixée par arrêté, et décrit précisément ce qui relève du risque ou de la contrainte minime. Ce type de recherche ne peut jamais être appliquée à un médicament.

Cela peut correspondre aux anciennes recherches biomédicales de risque A/B, aux recherches visant à évaluer les soins courants, à la constitution directe de produits sanguins, ou encore à certaines anciennes recherches non interventionnelles.

Comme précédemment le protocole de la recherche doit être soumis pour avis au CPP. L'avis favorable du CPP et le résumé de la recherche doivent être transmis à l'ANSM pour information. 

La méthodologie de réfréence MR-001 est applicable dans cas. L'autorisation de la CNIL est nécessaire pour la constitution du fichier de collecte de données. 

Le promoteur de l'étude doit souscrire à une assurance pour la réalisation de cette étude.

Un consentement exprès doit être recueilli auprès de chaque participant, après information par l'investigateur et remise d'un document comportant les informations liées à la recherche et les modalités d'information des résultats globaux.

 

4-3- Recherches non interventionnelles 

Ces études sont définies comme étant des recherches au cours desquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance, donc sans aucun risque ni contrainte du fait de la recherche. La stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n’est pas fixée à l’avance par un protocole et relève de la pratique courante.

Ces études correspondent aux anciennes recherches interventionnelles, sauf pour les RNI sur données déjà recueillies ou échantillons biologiques existants, pour lesquels il est considéré qu'elles n'impliquent pas la personne humaine.

La méthodologie de référence MR-003 est applicable dans cas, sauf en cas de consentement génétique (MR 001 dans ce cas). L'autorisation de la CNIL est nécessaire pour la constitution du fichier de collecte de données. 

Il n'y a pas d'assurance à souscrire pour la réalisation de ce type de recherche.

Il est nécessaire de recueillir la non opposion à la participation de chaque participant, après information par l'investigateur et remise d'un document comportant les informations liées à la recherche et les modalités d'information des résultats globaux.

 

5- Recherches n'impliquant par la personne humaine

La recherche ne comporte aucune interférence avec le malade. Le fichier de collecte des données sera soumis à un avis du CEREES et une autorisation de la CNIL. 

La Loi Informatique et Liberté concerne le traitement des données à caractère personnel ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé (loi juillet 1994).

La loi du 26 janvier 2016 de modernisation du système de santé prévoit, dans son article 193, que la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) autorise les études, les évaluations et les recherches n’impliquant pas la personne humaine après avis du Comité d’Expertise pour les Recherches, les Etudes et les Evaluations dans le domaine de la Santé (CEREES). Le Comité d’expertise, constitué en 2017, émet un avis sur la méthodologie retenue, sur la nécessité du recours à des données à caractère personnel, sur la pertinence de celles-ci par rapport à la finalité du traitement et, s’il y a lieu, sur la qualité scientifique du projet. Le cas échéant, le comité recommande aux demandeurs des modifications de leur projet afin de le mettre en conformité.

 

6- Les intervenants de la Recherche Biomédicale

  • Promoteur : personne physique ou morale (industrie pharmaceutique, CHU,…) qui prend l’initiative de la recherche biomédicale. Il en assure la mise en place, la gestion et vérifie le financement. Il doit souscrire une assurance garantissant sa responsabilité civile, mais aussi celle des différents intervenants.
  • Investigateur : personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche dans un lieu autorisé. Cette personne est obligatoirement un médecin inscrit à l’ordre. Dans le cas où il existe plusieurs investigateurs, un coordonnateur peut être désigné par le promoteur.
  • Personne se prêtant à la recherche : Elle peut être un volontaire sain ou une personne malade. Elle doit être affiliée à un régime de sécurité sociale ou bénéficier d’un tel régime. Elle doit bénéficier d’un examen médical préalable à la recherche et les résultats lui sont transmis. Elle doit donner son consentement libre et éclairé.
  • CPP : Comité de Protection des Personnes. Il en existe un ou plusieurs comités par région. C’est un organe indépendant et composé de manière à garantir son indépendance et la diversité des compétences dans le domaine biomédical et à l'égard des questions éthiques, sociales, psychologiques et juridiques. Il est doté de la personnalité juridique et comporte, en son sein, des représentants d'associations de malades ou d'usagers du système de santé agréées et désignés au titre des dispositions de l'article L. 1114-1 du code de la santé publique. Le CPP comprend quatorze membres titulaires nommés par le représentant de l'état dans la région dans laquelle le comité a son siège. L’avis favorable d’un CPP est obligatoire pour pouvoir débuter une recherche.
  • CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté. Organisme statuant sur le traitement de données à caractère personnel ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé (loi juillet 1994).
  • CEREES : Comité d’Expertise pour les Recherches, les Etudes et les Evaluations dans le domaine de la Santé. Il émet un avis sur la méthodologie, sur la nécessité du recours à des données à caractère personnel, sur la pertinence de celles-ci par rapport à la finalité du traitement et, s’il y a lieu, sur la qualité scientifique du projet.
  • Autorité compétente (ANSM en France) : Elle s'assure de la qualité et de la sécurité des produits utilisés ainsi que de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche.

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