Zonisamide

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’activité anti-épileptique du zonisamide est mal expliquée, la structure chimique de ce produit n’étant apparentée à aucun autre antiépileptique. L'activité anti-épileptique du ZD est surtout liée au blocage des canaux calciques et sodiques voltage-dépendants. Le ZD semble également inhiber le relargage du glutamate et renforcer l'activité GABAergique.

Effets utiles en clinique

Le zonisamide est indiqué en association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant (>6 ans).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le mécanisme d'action du zonisamide n'est pas totalement élucidé, mais il agirait sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l'activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l'inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.
L'effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez ces modèles. En clinique, l’effet sur la fréquence des crises semble proportionnel à la dose de zonisamide.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Il n'a pas été établi de relation évidente dose-concentration réponse pour le zonisamide. Toutefois la pharmacocinétique de ce produit est linéaire et il ne semble donc pas justifié de suivre la concentration plasmatique de ce produit. 

Absorption

L’absorption est presque intégrale, avec un premier passage hépatique négligeable. Elle n’est pas affectée par la prise alimentaire.

Distribution

Le zonisamide a une large distribution tissulaire et se lie aux protéines plasmatiques (40 à 50%).

Métabolisation

Le zonisamide est fortement métabolisé pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), métabolite inactif, par un mécanisme de clivage réducteur de l'anneau benzisoxazole de la molécule mère, ainsi que par N-acétylation.

Il ne semble pas induire son propre métabolisme. Sa métabolisation passe par le cytochrome CYP450 3A4, dont l’activité peut être affecté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques.

Excrétion

L’élimination est principalement rénale, sous forme inchangée pour 15 à 30 % de la dose. La demi-vie d’élimination est d’environ 60 heures.

Source de la variabilité de la réponse

La principale source de variation de la réponse est expliquée par la modification des concentrations plasmatiques de zonisamide en raison d’interactions médicamenteuses :

- avec les autres agents anti-épileptiques : soit augmentation des concentrations plasmatiques de la zonisamide (inhibition enzymatique) ; soit diminution de la concentration plasmatique de zonisamide (induction enzymatique). L’induction enzymatique, en raison des risques de toxicité, est à l’origine d’une précaution d’emploi avec surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies des deux anti-épileptiques associés (voir chapitre généralités).

- avec le millepertuis : induction du métabolisme avec risque d’inefficacité.

Situations à risque ou déconseillées

La prescription doit être adaptée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Il n’y a pas de précaution particulière chez les patients âgés ou présentant une insuffisance hépatique  

Le zonisamide doit être prescrit avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque de lithiase rénale, notamment calculs, antécédents familiaux de lithiase, ou une hypercalciurie. 

Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer le risque à utiliser le zonisamide chez la femme enceinte.

Précautions d’emploi

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole, molécule à propriété neuroleptique et des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été décrits.

La prescription concomitante avec les médicaments pouvant induire une lithiase urinaire doit être évitée, en raison de la potentialisation du risque de survenue d’une lithiase. 

En raison du risque cutané, une surveillance particulière doit être apportée et conduire à l’arrêt du traitement le cas échéant.

Effets indésirables

Les risques les plus fréquents décrits avec le zonisamide sont la somnolence, les vertiges et l’anorexie.

Sont également décrits :  

- un risque cutané, à type d’éruptions cutanées parfois graves, incluant des cas isolés de Stevens Johnson

- un risque hématologique, concernant toutes les lignées, sans relation établie avec la dose et la durée de traitement.  

- un risque central, à type d’ataxie, de troubles de la mémoire, de myasthénie, d’hyperthermie, de syndrome malin des neuroleptiques

- un risque rénal, de calculs, de lithiases et d’insuffisance rénale.