Valproate de sodium comme régulateur de l'humeur
Résumé de la fiche
En France, deux produits pratiquement identiques sont à la disposition des médecins : le valpromide et le divalproate de sodium.
Le divalproate de sodium et le valpromide sont indiqués dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas d'intolérance ou d'échec à un traitement par sels de lithium.
Le mécanisme d'action du divalproate/valpromide est mal compris dans le trouble bipolaire. La molécule entraîne un blocage des canaux sodiques voltages-dépendants et une augmentation de la concentration intra-synaptique du GABA.
Les études pharmacocinétiques montrent que la biodisponibilité sanguine du valproate est proche de 100%. La demi-vie de la molécule est de 15 à 17 heures.
Le divalproate/valpromiude est contre-indiqué chez la femme enceinte et en âge de procréer ainsi que lors d’hépatites aiguës et chroniques, voire antécédents familiaux d'hépatite, en cas de troubles mitochondriaux et de troubles connus du cycle de l'urée. La prescription chez les adolescents et hommes en âge de procréer est également soumise à une règlementation particulière.
Un contrôle impératif du bilan hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement puis une surveillance périodique jusqu'en fin de traitement ainsi qu'une surveillance hématologique en début de traitement.
Item(s) ECN
64 : Troubles bipolaires de l’adolescent et de l’adulte74 : Prescription et surveillance des psychotropes
330 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant, hors anti-infectieux (voir item 177). Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques
Médicaments existants
Divalproate de sodium (Depakote®)
Valpromide (Depamide®)
A noter que le valproate de sodium (Depakine®), bien que ne présentant que des différences mineures de pharmacocinétiques avec les deux autres spécialités, n'est pas indiqué en France dans le traitement du trouble bipolaire.
Mécanismes d’action des différentes molécules
Le mécanisme d'action du valproate et ses dérivés dans le trouble bipolaire est imprécis et envisagé par analogie à la maladie épileptique. Toutefois, la physiopathologie du trouble bipolaire étant mal connue, ceci reste hypothétique dans cette condition.
Le mode d’action du valproate est indirect, probablement lié aux métabolites du valproate persistant dans le cerveau et/ou à des modifications des neurotransmetteurs ou des effets membranaires directs. Ces molécules ont une action antagonistes sur les canaux sodiques voltages-dépendants et augmentent les concentrations de GABA dans la fente synaptique.
Effets utiles en clinique
L'intérêt des thymorégulateurs anticonvulsivants comme le valproate est représenté par une action curative anti-maniaque. Il est indiqué en monothérapie en cas d'échec ou intolérance au sels de lithium mais peut également être associé à un traitement par lithium ou un antipsychotique de seconde génération pour les épisodes d'intensité sévère et/ou réfractaires à une monothérapie. Un traitement par valproate peut également être d'intérêt dans les épisodes mixtes en aigu. L'efficacité curative sur les phases dépressives du trouble bipolaire est plus modérée.
Une efficacité prophylactique des récurrences thymiques, notamment maniaques, du trouble bipolaire justifie la possible poursuite du traitement après l'épisode aigu. Il peut également être associé aux sels de lithium et/ou des antipsychotiques de seconde génération dans le traitement prophylactique des troubles bipolaires à cycles rapides.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Le principal mécanisme d’action sous-tendant l’activité thymorégulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie gabaergique.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Les études pharmacocinétiques montrent que la biodisponibilité sanguine du valproate est proche de 100%.
Les caractéristiques pharmacocinétiques du valpromide sont proches de celle du valproate. La concentration sérique maximale est atteinte en moyenne après 24 heures et l’obtention d’un taux stable demande environ 48 h et la demi-vie de l’un de ses principaux métabolites actifs (acide valproïque est comprise entre 8 et 15 h.
Les voies majeures du métabolisme de l’acide valproïque sont la glucuro-conjugaison et la bêta-oxydation mitochondriale (environ 50% et 40% respectivement). La métabolisation par les isoenzymes des CYP 450 (notamment 2A6 et 2C9) sont considérées comme minoritaires (< 10%).
Son élimination est rénale et majoritaitement sous forme inchangée.
Un potentiel d'inhibition du CYP 2C9 est discuté (données discordantes selon les sources).
Source de la variabilité de la réponse
Les concentrations plasmatiques du valproate ne sont pas directement corrélées avec l’effet clinique, cependant dans la fourchette des concentrations admises dans le cadre d’un traitement antiépileptique (50 à 100 mg/L), les patients sont considérés comme recevant une posologie efficace. L'efficacité peut être observée pour des concentrations plasmatiques inférieures à 50mg/L.
La posologie sera à diminuer chez les insuffisants rénaux. Les sujets âgés démarreront à des posologies plus faibles.
Situations à risque ou déconseillées
Le divalproate de sodium et le valpromide sont contre-indiqués chez la femme enceinte et en âge de procréer pour l'indication trouble bipolaire. Cette contre-indication est liée au potentiel tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero.
Une exception peut être faite chez la femme en âge de procréer si aucune autre alternative thérapeutique (sels de lithium, antipsychotiques de seconde génération, lamotrigine) n'est possible ou ont antérieurement échoué. Une grossesse doit être exclue à l'instauration du traitement et les tests de grossesses répétés durant la durée du traitement. La prescription de valproate chez une femme en âge de procréer est soumise alors aux conditions du programme de prévention des grossesses :
Le prescripteur doit s’assurer que : · les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques alternatives (médicamenteuses ou non) et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques ; · le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin ; · la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ; · la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin ; · la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate ; · la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement ; · la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la contraception ; · la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse ; · la patiente a reçu la brochure d’information patiente ; · la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (attestation d’information partagée signée par le médecin spécialiste et la patiente et renouvelée chaque année par le médecin spécialiste). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse. |
Une contraception efficace est donc nécéssaire. Une vigilance doit être de mise avec les contraceptifs hormonaux oestrogéniques qui peuvent diminuer l'efficacité du valproate.
Des inquiétudes sont également apparues à l'été 2023 sur une augmentation du risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants nés de père sous valproate lors de la conception. La nature de l'association entre le traitement du père et la survenue des troubles chez les enfants est encore à clarifier. Néanmoins l'ANSM a modifié le cadre de prescription chez les adolescents et hommes en âge de procréer. Ces modifications impliquent notamment que le traitement ne peut être intitié que par un spécialiste (psychiatre, neurologue, pédiatre) avec renouvellement annuel de la prescription par un spécialiste ; remise d'une attestation d’information partagée (sur les risques potentiels) signée par le médecin et le patient ; est préconisé également l'emploi d'une contraception pour les hommes sous valproate et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement.
Les autres contre-indications sont :
· Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients
· Hépatite aiguë.
· Hépatite chronique.
· Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
· Porphyrie hépatique.
· Patients ayant des troubles connus du cycle de l’urée.
· Patient présentant une déficience systémique primaire en carnitine, non corrigée.
· Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG.
· Association au millepertuis.
L'association à la lamotrigine ainsi qu'aux pénems est déconseillée.
Précautions d’emploi
En raison du risque tératogène : test de grossesse chez la femme en âge de procréer.
Du fait du risque d'hépatite : un contrôle impératif du bilan hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement puis une surveillance périodique dans les six premiers mois et en fin de traitement. En début de traitement, une augmentation isolée et transitoire, sans signes cliniques, peut être observée. Dans ce cas, un bilan biologique complet est préconisé.
En raison des possibles atteintes des lignées sanguines (anémie, thrombopénies) : une surveillance hématologique est recommandée à 15 jours de traitement, puis répétée de façon régulière.
Effets indésirables
Des cas exceptionnels de pancréatite de même que des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rapportés. En début de traitement certains sujets peuvent présenter des vomissements, des gastralgies, une diarrhée.
Une hyperammoniémie isolée et modérée est fréquemment observée. Cette hyperammoniémie peut toutefois être symptomatique dans certains cas et doit être évoquée (et explorée) en cas de tableau neurologique d'encéphalopathie (notamment avec éléments confusionnels) chez un patient sous valproate. Celle-ci peut survenir à distance de l'introduction du traitement.
L’acide valproïque peut provoquer des effets indésirables comme une perte de cheveux, une prise de poids et une sédation, des céphalées ainsi que des aménorrhées et des irrégularités menstruelles.
Des cas de diminution du fibrinogène ou d’allongement du temps de saignement spontané ont été rapportés.
Surveillance des effets
Outre l’efficacité clinique de ces traitements, la surveillance portera également sur les effets indésirables (hépatique surtout).
Devant des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévères, parfois mortelles (de survenue exceptionnelle), il est recommandé d’informer le patient et/ou son entourage que l’apparition de signes cliniques tels qu’une asthénie, anorexie, une somnolence accompagnés parfois de vomissements, de douleurs abdominales doit motiver aussitôt une consultation.
Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un bilan hépatique.
Le suivi thrapeutique pharmacologique est fortement recommandé.