*Médicaments de la maladie d'Alzheimer : les points essentiels

Rappel physiopathologique

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neuro-dégénérative, constituant la forme la plus fréquente des démences. Si l’incidence de cette pathologie augmente avec l’âge, elle n’est pas uniquement liée à une accélération du vieillissement physiologique mais résulte notamment de deux processus neuropathologiques spécifiques : 
1) accumulation progressive de fragments Aβ de la protéine beta-amyloïde (APP clivée par les β et γ secretases), agrégés sous forme de plaques séniles
2) une phosphorylation anormale des protéines tau (protéines constitutives des microtubules de la cyto-architecture neuronale) par activation de kinases (GSK3, CDK5,...) aboutissant à une dégénerescence neuro-fibrillaire,
La conjonction des deux types de lésions avec majoration de l'inflammation et du stress oxydatif conduit à la mort neuronale par apoptose qui se traduit par une atrophie cérébrale anormale pour l’âge.

De critères diagnostics ont été proposés en 2014 par IWG-2 et 2018 par le NIA-AA. Les critères IWG-2 de 2014 sont clinico-biologiques. Ils se basent sur des symptômes de la maladie et des biomarqueurs avec classification en Alzheimer précliniques (asymptomatiques à risque et présymptomatiques), et en maladie d'ALzheimer typique ou atypique ou « mixed ». Les biomarqueurs comprennent des dosages dans le LCR (amyloid β1–42 basse, élévation T-tau ou P-tau), de l'imagerie PET Amyloid (rétention élevée du traceur amyloide) ou mutation PSEN1, PSEN2, ou APP. Les critères NIA-AA de 2018 proposent d'aller vers des critères biologiques de la maladie.

Ces anomalies de la neurotransmission expliquent l’apparition progressive des symptômes (figure 1). Ces symptômes sont de deux ordres :1) les symptômes cognitifs, entre autres des altérations de la mémoire d’abord des faits récents puis des faits anciens ; 2) les symptômes non cognitifs, en particulier psycho-comportementaux (dépression, agressivité, agitation, apathie,…). L’intensité de ces symptômes peut être évaluées par des échelles dont les plus utilisées sont le Mini Mental Score (MMS), le test des 5 mots de Dubois, la MoCA à visée de dépistage diagnostique et de suivi et l’ADAS-cog et ADCS-ADL pour l’évaluation des traitements.

Figure 1.Deux approches pharmacologiques peuvent être envisagées compte tenu de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer :

• une approche pharmacologique de traitement symptomatique visant à restaurer une neurotransmission normale afin de pallier les symptômes cognitifs et non cognitifs.
• une approche modificatrice de la maladie, visant à ralentir la progression du processus neurodégénératif en ciblant certains mécanismes physiopathologiques
  

  Historiquement, les traitements disponibles reposaient principalement sur l’approche symptomatique, avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et la mémantine. Ces traitements peuvent apporter un bénéfice modeste sur les symptômes cognitifs ou psycho-comportementaux, sans effet démontré sur la progression de la maladie.

  Plus récemment, des anticorps monoclonaux anti-amyloïde, le lécanémab et le donanémab, ont été développés afin de réduire la charge amyloïde cérébrale. Le lécanémab et le donanémab ont montré un ralentissement modeste du déclin clinique dans les formes précoces de maladie d’Alzheimer avec amyloïdopathie confirmée. Ils présentent des effets indésirables à type d'œdèmes et/ou hémorragies cérébrales (Amyloid-Related Imaging Abnormalities ou ARIA). Du fait d'un rapport bénéfice/risque jugé insuffisant leur utilisation n’est pas prise en charge en France à ce jour.

Médicaments existants

Effets utiles en clinique

Les inhibiteurs de l’acétylcholinesterase permettraient d’améliorer de façon modérée les performances cognitives chez des patients atteints de formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Les troubles psycho-comportementaux qui émaillent le cours évolutif de la maladie sont également améliorés par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase de façon très modeste.

La mémantine a montré son efficacité dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer tant sur l’amélioration des symptômes cognitifs que la régression des troubles psycho-comportementaux.

La commission de transparence de la HAS a réévalué la mémantine, le donépézil, la rivastigmine et la galantamine dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer en octobre 2016.
Les nouvelles données sont en faveur d’une efficacité au mieux modeste de ces traitements, sans pertinence clinique. Elle estime que le SMR est insuffisant pour justifier le remboursement et l'avis de l'HAS d'août 2018 est que ces médicaments n’ont plus de place dans la stratégie thérapeutique.

En effet :
- aucune donnée n’est disponible à moyen ou long terme
- l’efficacité sur les troubles cognitifs est établie dans des études cliniques versus placebo dont la pertinence et la transposabilité en vie réelle n’est pas assurée
- les effets sur les troubles du comportement, la qualité de vie, le délai d’entrée en institution, la mortalité ne sont pas établis
- aucun bénéfice chez les aidants n’a été établi
- il existe un risque d’effets indésirables potentiellement graves et un risque accru d’intéraction médicamenteuse en raison du profil de la population traitée

 En pratique, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ne sont plus recommandé dans la stratégie de prise en charge par l'HAS dans les formes légères à modérément sévéres de la maladie d'Alzheimer même s'ils conservent leur AMM.

Aucune molécule n'est priviligiée l'une par rapport à l'autre, hormis en termes de tolérance. La forme transdermique de la rivastigmine peut avoir un intérêt en cas de problème d'observance, mais il y a un risque de mésusage responsable de surdosage (crise cholinergique : nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, hallucinations, faiblesse musculaire avec risque d'atteinte des muscles respiratoires...). L'ANSM a fourni des guide de prescription et d'éducation à l'observance des dispositifs transdermiques afin de limiter ces risques. Il n'a pas été démontré l'intérêt d'associer les 2 classes pharmacologiques et donc leur association n'est pas recommandée.

Au delà du traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, certains stimulants de la cognition ont montré leur efficacité dans d'autres formes de démence : démence vasculaire, démence à corps de Lewy, démence de la maladie de Parkinson. La rivastigmine a obtenu une extension d'indication à la démence de la maladie de Parkinson. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase aggravent les symptômes de la démence fronto-temporale. Il n'existe pas d'arguments pour les utiliser dans le déclin cognitif léger.