*Régulateurs de l'humeur / Thymorégulateurs: Les points essentiels

Rappel physiopathologique

Le trouble bipolaire implique parmi les mecanismes physiopathologiques des alterations de la neurotransmission ainsi que de la neuroplasticité, avec modifications structurelles cérébrales observées au cours de l'évolution du trouble bipolaire et la répetition des épisodes aigus.

Chez les patients atteints de troubles bipolaires, au cours de l'accès maniaque, un rôle pour un'hyperactivation des voies dopaminergiques a été supposé, qui justifierait en particulier des symptômes comme l'insomnie, l'excitation psychomotrice, l'impulsivité, voire les éméents délirants. Des anomalies biologiques du système noradrénergique (en particulier au niveau cortical) et sérotoninergique (troubles communs à tous les troubles de l’humeur), les systemes qui sont la cible therapeutique de la depression aussi, ont été relevées.

Au cours de l'évolution du trouble bipolaire, une atrophie de plusieurs régions cérébrales a été observée (cortex cingulaire antérieur, cortex préfrontal, hippocampe, amygdale, striatum ventral), avec reduction d'activité des certaines regions (cortex préfrontal, hippocampe, striatum ventral) et augmentation d'activité dans d'autres régions (amygdale), et altérations importantes de la connectivité. Ce pattern d'anomalies structurales qui perpetue le trouble bipolaire pourrait être declenché par des phénomènes de stress, avec activation de la voie adrenergique et augmentation du stress oxydant cellulaire et d'apoptose neuronale. Il en resulte une perte de capacité de plasticité synaptique et de connectivité cerebrale, avec manque de capacité d'adaptation, qui facilite la récidive d'épisodes aigus en rendant le cerveau plus sensible aux facteurs de stress à venir.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d’action de chacun des thymorégulateurs prescrits pour traiter les troubles bipolaires, i.e. lithium, valproate et carbamazépine est complexe et non complètement compris. Aussi est-il difficile de décrire un mécanisme d’action commun.

D’une manière générale, le lithium a un effet en aval du récepteur, au niveau des systèmes de seconds messagers, en inhibant l’inositol monophosphatase ou en régulant l’expression génique de protéine kinase ou de facteur neurotrophique (Figure mode d’action lithium).

Quant aux anticonvulsivants ayant obtenus l’AMM dans les troubles bipolaires, ils agiraient sur les canaux ioniques sodiques, potassiques et calciques en bloquant le flux de ces ions. En fait, ces médicaments facilitent la neurotransmission inhibitrice par le GABA et réduisent la neurotransmission excitatrice par le glutamate.

Effets utiles en clinique

Le lithium est non seulement utilisé comme traitement curatif des épisodes de manie et d’hypomanie, mais aussi parce qu’il a démontré un effet préventif vis-à vis de la récurrence des épisodes.

Le lithium est surtout efficace dans le traitement et la prévention des épisodes dépressifs chez les patients atteints de troubles bipolaires (maladie maniaco-dépressive).

L'intérêt des thymorégulateurs anticonvulsivants comme le valproate, serait ainsi particulièrement important lors des troubles où la lithiémie est relativement inefficace ainsi que dans les formes à cycles rapides, les états mixtes, les troubles dysphoriques et les troubles de l'humeur associés à une pathologie organique cérébrale.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La pharmacodynamie des effets utiles en clinique du lithium est complexe et non complètement comprise. Les effets utiles du lithium passent probablement par une augmentation de la libération de sérotonine par activité sur les récepteurs 5-HT1B et un effet neuroprotecteur rendu possible par la facilitation de l’expression de facteur de transcription.

Quant au mécanisme d’action de la carbamazépine, du valpromide ou du valproate, ces derniers exercent effet stabilisateur de membrane en inhibant les canaux sodiques et calciques et peut-être potentialiser l'activité inhibitrice GABAergique tout en réduisant l’action excitatrice du glutamate. Il en résulterait un effet anti-embrasement (effet « antikindling »). 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les caractéristiques pharmacocinétiques sont à regrouper en deux grands groupes : le lithium et les anticonvulsivants.

Le lithium a le même devenir que l'ion Na+ dans l'organisme. Sa demi-vie est de 24 heures. Il est complètement résorbé au niveau digestif et non lié aux protéines, il diffuse donc dans l'eau totale.

La demi-vie de la carbamazépine est de 36 h alors que celle du valproate est de 15 à 17 heures et la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du valpromide sont proches de celle du valproate.

La concentration sérique maximale est atteinte en moyenne après 24 heures et l’obtention d’un taux stable demande environ 48 h L’élimination du lithium, de la carbamazépine du valpromide ou du valproate est principalement urinaire.

Source de la variabilité de la réponse

Chez les sujets âgés la posologie de lithium doit être plus faible et plus progressive.

Situations à risque ou déconseillées

Les normothymiques sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale (relative), de pathologie cardio-vasculaire et rénale, de déshydratation et dans les situations de déplétion sodée (se méfier de la transpiration, des régimes amaigrissants, diurétiques, diarrhées, vomissements) et lors d’association avec les AINS pouvant entraîner une augmentation du lithium.

De même que l’association du lithium et des électrochocs est contre-indiquée, l’association de cette même classe médicamenteuse avec un neuroleptique peut entraîner parfois confusions et augmentation de la lithiémie.

Précautions d’emploi

Avant l’instauration d’un traitement par lithium, un bilan clinique et biologique (rénal thyroïdien, cardiaque, hématologique notamment) est nécessaire.

Du fait d’une modification de la repolarisation, le lithium doit être utilisé avec prudence dans le cas de pathologie cardio-vasculaire. En raison d’une forte concentration du lithium dans le lait, l’allaitement est contre-indiqué (forte concentration).

Lors d’un traitement par du valpromide ou de valproate, un contrôle impératif du bilan hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement puis une surveillance périodique et en fin de traitement.

L’instauration d’un traitement par lithium se fait, par ajustements successifs, afin d’atteindre la dose efficace, c’est à dire celle qui permet d’obtenir une lithiémie dans la fourchette thérapeutique (0.5 à 0.8 mmol/l) permettant l’obtention de l’effet thymorégulateur.

Effets indésirables

Les effets indésirables avec le lithium sont de trois ordres (tableau ci dessous) allant des incidents mineurs aux effets toxiques graves en passant par les effets tardifs. Il ne faut pas oublier le risque d’effets tératogènes.

Avec les anticonvulsivants, des signes essentiellement neurologiques et psychiques s'observent fréquemment en début de traitement : somnolence, vertiges, anorexie, nausées, diarrhée, constipation, sécheresse de la bouche, troubles de l'accommodation, diplopie, céphalées, ataxie ainsi que confusion et agitation chez les personnes âgées.

Les effets indésirables de la carbamazépine à surveiller sont principalement les effets hématologiques (agranulocytose, thrombopénie) et hépatiques nécessitant un bilan pré-thérapeutique et un suivi régulier.

Surveillance des effets

Lors de la mise sous traitement, puis régulièrement, Lorsque des signes de surdosage apparaissent, il est nécessaire de doser la lithiémie en urgence. Des hémogrammes et bilans hépatiques seront réalisés avant le début du traitement par la carbamazépine, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signe clinique d’appel.