Oxazilidinones

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Il s’agit d’un inhibiteur de la synthèse peptidique (il se fixe sur le ribosome bactérien et empêche la formation du complexe d’initiation 70S).

Les germes habituellement sensibles sont les bactéries à Gram positif :

- Bactéries gram positif aérobies : Staphylococcus aureus (sensibles ou non à la méthycilline), Staphylococcus non aureus, streptocoques (dont pneumocoques), entérocoques.

- Bactéries gram positif anaérobies : Clostridium perfringens

Effets utiles en clinique

Les oxazolidinones sont des antibiotiques bactériostatiques dirigés principalement contre les bactéries G+. Leur intérêt est d’autant plus important vis à vis des staphylocoques résistants à la méthycilline et à la vancomycine, de même que les entérocoques vanco-résistants (VRE).

L’efficacité du linézolide dans le traitement des pneumopathies nosocomiales à germes sensibles s’est révélée équivalente à la vancomycine.

La génération de souches résistantes est pour l’instant faible (2011), bien qu’il existe déjà de souches résistantes à la vancomycine et au Linézolide.

Les résistances au linézolide pour les coques G+ sont d’origine génétique (mutation ARN ribosomal 23S) et non croisées avec d’autres antibiotiques.

Ses indications sont :

-les pneumonies communautaires et nosocomiales à bactéries G+ sensibles (documentation bactériologique obligatoire).

-Les infections compliquées des tissus mous à bactéries G+ sensibles (documentation bactériologique obligatoire).

-Aux USA les infections à entérocoques résistants à la vancomycine (VRE) sont également dans l’indication.

Le traitement doit être entrepris en milieu hospitalier après avis d’un infectiologue ou bactériologiste.

Ne pas associer à la vancomycine (antagonisme).

L’association à la rifampicine est synergique ou additive.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Outre ses propriétés bactériostatiques, le linézolide est également un inhibiteur de monoamine oxydase.

Il est donc contre-indiqué avec tous les médicaments « sérotoninergiques » comme les inhibiteurs de recapture de sérotonine (IRSS, tricycliques), les IMAO, les agonistes 5HT1 (tryptans).

Il élève la pression artérielle du fait du mécanisme sérotoninergique (non significatif cliniquement).

Ne pas associer à la vancomycine (antagonisme).

L’association à la rifampicine est synergique ou additive.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :

Le linézolide est un IMAO, c’est donc un sérotoninergique. De ce fait il expose au risque de syndrome sérotoninergique en cas d’association avec d’autres sérotoninergiques (antidépresseurs, dextrométhorphane, tryptans).

Pas d’interaction pharmacocinétique significative avec la rifampicine ou les anti vitamine K.

Ne pas associer à la vancomycine (antagonisme).

L’association à la rifampicine est synergique ou additive.

Interactions non médicamenteuses :

Interaction théorique avec les aliments riches en tyramine (source de sérotonine).

Réponses des populations physiologiques particulières :

Chez les enfants de une semaine à 12 ans, donner 10 mg.kg^-1.j^-1 en 2 prises quotidiennes.

Ne pas donner chez la femme enceinte (pas de données cliniques) ; toxicité de la reproduction chez l’animal.

Le linézolide passe dans le lait maternel : arrêter l’allaitement.

Réponses des populations pathologiques particulières :

Chez l’insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL.min^-1, les concentrations de linézolide sont inchangées = pas d’adaptation de posologie. Pour des clairances inférieures à 30 mL.min^-1 et les patients dialysés, les concentrations de linézolide restent inchangées, par contre, les métabolites s’accumulent (x 10) et on ignore si cela peut avoir une traduction clinique.

Insuffisant hépatique (cirrhose Child A et B) pas de modification des concentrations. Pas de données pour cirrhose Child C.

Situations à risque ou déconseillées

HTA sévère non contrôlée, phéochromocytome, hyperthyroïdie, syndrome carcinoïde, dépression bipolaire, schizophrénie, état confusionnel aigu.

Contre-indications absolues :

Traitement IMAO associé, inhibiteurs de recapture de la sérotonine, tryptans.

Précautions d’emploi

Surveillance de base : privilégier un traitement de moins de 28 jours

NFS régulière (chaque semaine) pour la myelotoxicité.

Saignements (thrombopénie), fatigue pâleur, essoufflement (anémie), fièvre (neutropénie). Troubles sensitifs et paresthésies (neuropathies). Baisse de l’acuité visuelle, du champ visuel, vision des couleurs. 

Effets indésirables

La plupart des EI surviennent avec un traitement prolongé. En dehors de nécessité impérieuse, il convient de ne pas dépasser 28 jours de traitement.

 * L’arrêt du traitement se discute en cas d’infection mettant en péril le pronostic vital.

Surveillance des effets

-Dosages plasmatiques :Les concentrations résiduelles mesurées doivent être comprises entre 2 et 7 mg/L pour obtenir une bonne efficacité antibactérienne et une bonne tolérance, notamment au plan hématologique.