Ocytociques

Rappel physiopathologique

L’utérus est l’organe de la gestation. La paroi utérine est constituée de 3 tuniques : une couche séreuse, une couche musculeuse : le myomètre, et une couche muqueuse : l’endomètre. Cette paroi subit diverses modifications histologiques au cours d’une grossesse. Au cours de l’accouchement, la contraction du muscle utérin est la force motrice qui permet :

• la formation du segment inférieur (portion amincie de la partie antérieure de l’utérus gravide à terme)
• la dilatation du col utérin
• la progression du mobile fœtal dans la filière périgénitale.

La cellule musculaire lisse utérine, appelée également cellule myométriale, dispose d’une activité électrique (activité myogène) et contractile spontanée. La contraction utérine est liée à l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca²⁺. Cette augmentation de Ca²⁺ peut être liée :

- soit à l’entrée de Ca²⁺ par canaux calcique voltage dépendant de type L (suite à un potentiel d’action)

- soit à la liaison d’agoniste, comme l'ocytocine, sur le récepteur à l'ocytocine couplé à une protéine Gq.

La liaison de l’ocytocine sur son récepteur induit une cascade intracellulaire avec production d’inositol triphosphate (IP3) qui se lie au récepteur IP3 au niveau du réticulum sarcoplasmique et permet la libération de Ca²⁺ depuis celui-ci avec augmentation concentration intracellulaire de Ca²⁺. Le Ca²⁺ se lie à la calmoduline (CaM). Le complexe CaM-Ca²⁺ se lie à la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM), ce qui l'active et entraîne une phosphorylation de la myosine par KCLM à l'aide d'ATP, qui peut dès lors se fixer à l’actine. Ceci entraîne le détachement de l’actine et donc une contraction de la cellule musculaire lisse du myomètre.

Le Ca²⁺ diffuse également dans les cellules adjacentes par le biais des jonctions communicantes, permettant la transmission de l’activité électrique à l’ensemble de la couche musculeuse et ainsi une synchronisation de la contraction du myomètre. La fin de la contraction s’accompagne d’une sortie active de calcium et de potassium, et à une repolarisation cellulaire.

Les prostaglandines de type PGF2α et PGE2 agissent de façon similaire à l’ocytocine.

La régulation des contractions utérines est sous dépendance de nombreux facteurs endocrines, paracrines ou autocrines, notamment l'ocytocine, les prostaglandines, les œstrogènes, le système adrénergique, le Ca²⁺ via des canaux calciques, le NO qui aboutissent à moduler le potentiel d’action membranaire et la concentration de calcium intracellulaire.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’oxytocine est une hormone de synthèse de constitution et de propriétés pharmacologiques identiques à l‘ocytocine post-hypophysaire naturelle.

Pour rappel, l’ocytocine en se fixant sur son récepteur, aboutit à la synthèse d’IP3 intracellualire se liant au récepteur IP3 du réticulum sarcoplasmique et induisant à la libération de calcium dans le cytoplasme, avec pour conséquence la contraction du myomètre.

Les prostaglandines et analogue des prostaglandines agissent comme agoniste sur le récepteur aux prostaglandines au niveau des cellules myométriales, induit la formation IP3 et ainsi active une cascade intracellulaire entraînant la libération de Ca²⁺ intracellulaire et stimule ainsi la contraction utérine.

Effets utiles en clinique

L’oxytocine, dérivé naturel de l’ocytocine, augmente la fréquence et l’intensité des contractions utérins mais n’agit pas sur la maturation du col utérin. Un autre dérivé de l’oxytocine, la carbétocine, plus lipophile (demi-vie 4 à 10 fois plus longue que l’oxytocine), est uniquement indiquée dans la prévention de l’atonie utérine sur hémorragie de la délivrance.

L’ocytocine dispose d’une structure proche de la vasopressine (ADH).

En conséquence, l’ocytocine possède un effet antidiurétique responsable de surcharge hydrique, d’œdème aigu pulmonaire chez la mère et d’hyponatrémie chez le fœtus en cas de perfusion prolongée.

Dans ce cadre, une surveillance attentive des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal est indispensable.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’oxcytocine augmente la fréquence et l'intensité des contractions utérines, stimule l’éjection de lait, agit que le comportement, la relation maternelle, la sociabilité.

Les analogues des PGE1, en particulier le misoprostol, sont uniquement indiqués dans l’IVG en association avec la mifépristone, un stéroïde synthétique d’action anti-progestative. Pour rappel, le misoprostol est tératogène (syndrome de Moebius, paralysie du VI et du VII). Un suivi en post IVG est alors indispensable pour s’assurer que la grossesse a bien été interrompue.

La dinoprostone, un analogue des PGE2, est utilisée dans le déclenchement artificiel du travail, en particulier par voie intravaginale (gel intravaginal ou dispositif intravaginal à libération prolongée). La sulprostone, un autre analogue des PGE2, n’est utilisée que dans l’IVG ou l’atonie utérine sur hémorragie de la délivrance.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Concernant l’oxcytocine, le délai de latence est différent en fonction de la voie d'administration : 

• en IV directe : 1 min
• en IM : 3 à 4 min
• en perfusion continue : 20 à 40 min

La durée d’action est de 30 à 40 min car la t_1/2 est très courte, de l'ordre de 3 à 17 min.

Concernant les prostaglandines : La t_1/2 est courte , ce qui permet une disparition rapide des effets indésirables éventuels au retrait du dispositif

Situations à risque ou déconseillées

Risque d’aggravation de l’effet hypotenseur si associée aux anesthésiques volatiles (cyclopropane, halothane) et risque de diminution de l’effet de l’oxytocine.

Précautions d’emploi

L’oxytocine et la carbétocine sont des peptides, ne s'administrant que par voie parentérale, en IV, sous surveillance attentive du débit de perfusion. Le débit doit être très progressivement augmenté jusqu’à l’obtention de contractions utérines régulières toutes les 3 minutes ou un débit maximal de 20mUI/min.

Effets indésirables

Un surdosage en oxytocine peut être responsable d’une hyperactivité utérine voire une rupture utérine, aboutissant à une souffrance fœtale. Une perfusion IV trop rapide expose également à une hypotension transitoire avec flush et tachycardie. L’hypotension est liée en partie à l’effet vasodilatateur direct de l’ocytocine sur la fibre musculaire lisse vasculaire avec libération de NO au niveau de l’endothélium. Par ailleurs, du fait de la présence au niveau myocardique, de récepteurs spécifiques en faible quantité, l’ocytocine provoque également une libération de peptide natriurétique d’origine cardiaque ANP (Atrial Natriuretic Peptide) qui contribue à la vasodilatation avec diminution de la pression artérielle et diminution de la réactivité vasculaire aux agents vasoconstricteurs. Attention à l’action vasodilatatrice notamment si IVD trop rapide : effet hypotenseur.

Il y a un risque d’effet antidiurétique avec une hyponatrémie si la perfusion est trop prolongée car la structure de l’oxcytocine est très proche de la vasopressine.

Les analogues des prostaglandines E présentent des effets indésirables digestifs, du fait d’un effet sur le muscle lisse intestinal. La vasodilatation cutanée induite est à l’origine de céphalées, de flushs cutanés et de frissons. Les accidents coronariens représentent la principale complication cardiaque, aboutissant à contre-indiquer leur utilisation chez les patientes aux antécédents cardiovasculaires. Il s’agit de spasme coronarien ou d’infarctus du myocarde pour lesquels l’ECG n’est pas toujours contributif. La sulprostone a une action vasodilatatrice systémique modérée compensée par l’augmentation du rythme et du débit cardiaque, un effet coronarodilatateur et très exceptionnellement coronaroconstricteur. Le mécanisme retenu de ces accidents, parfois sans exploration, est le plus souvent le spasme coronarien sur coronaires saines, ou pathologiques.

Enfin, des ruptures utérines sur hyperstimulation sont également rapportées, notamment en cas d’association à un autre ocytocique comme l’oxytocine (délai à respecter entre 2 administrations).

Surveillance des effets

Surveillance clinique de la mère et de l'enfant