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pharmaco-medicale

Site du Collège National de Pharmacologie Médicale

Méthylphénidate

Résumé de la fiche

Le méthylphénidate est indiqué dans le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) de l’enfant et de l'adulte ainsi qu'en deuxième intention dans la narcolepsie. Il va agir en inhibant la recapture de la dopamine et de la noradrénaline au niveau pré-synaptique. Le méthylphénidate est soumis aux règles de prescription des stupéfiants. Les principaux effets indésirables à surveiller sont les effets neuropsychiatriques, cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Des cas de mésusages, d’abus et d’usages détournés sont également décrits.

Item(s) ECN

67 : Troubles du neurodéveloppement
74 : Prescription et surveillance des psychotropes

Rappel physiopathologique

Le trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est un trouble neuro-développemental défini par des niveaux handicapants d’inattention et/ou d’hyperactivité-impulsivité. L’inattention entraine une incapacité à rester sur une tâche, l’impression que le sujet n’écoute pas et la perte d’objets, à un degré qui ne correspond pas à l’âge ou au niveau du développement. L’hyperactivité-impulsivité se traduit par une activité excessive, le fait de remuer, l’incapacité de rester assis, le fait de faire irruption dans les activités des autres personnes et une incapacité d’attendre – ces symptômes sont excessifs pour l’âge ou le niveau du développement. Le TDAH persiste souvent à l’âge adulte (dans plus d’un tiers des cas) en entrainant une altération du fonctionnement social, universitaire et professionnel.

Différentes aires cérébrales semblent importantes dans les symptômes du TDAH. En effet, des altérations dans le cortex orbito-frontal pourraient conduire aux problèmes d’impulsivité ou d’hyperactivité. De même, une régulation inadéquate du cortex pré-frontal dorso-latéral ou du cortex cingulaire antérieur serait à l’origine des difficultés attentionnelles. Une perte de la libération phasique de la noradrénaline et la dopamine entraînent respectivement une diminution de la stimulation des récepteurs alpha2 adrénergiques des neurones glutamatergiques (nécéssaires à la saillance du signal sur lequel l'attention doit se focaliser) et des récepteurs post-synaptiques D1 (nécéssaires à la réduction du "bruit de fond" pouvant perturber l'attention). Ainsi, la régulation de l’attention et du comportement reposent alors sur la libération optimale de dopamine et de noradrénaline, dont les niveaux peuvent être modulés par le méthylphénidate.

Médicaments existants

Le méthylphénidate est indiqué dans le TDAH de l’enfant chez l’enfant de plus de 6 ans, lorsque les mesures correctives psychologiques, éducatives, sociales et familiales seules s’avèrent insuffisantes.
Le méthylphénidate a obtenu une AMM chez l'adulte pour lequel un impact fonctionnel modéré à sévère sur au moins deux composantes (professionnelle et/ou universitaire, sociale y compris familiale) est mis en évidence et lorsque la présence de symptômes du TDAH a bien été établie dans l’enfance en 2021.

Il est également indiqué en deuxième ligne dans la narcolepsie après échec du modafinil.

Le méthylphénidate existe sous différentes formes pharmaceutiques :

1) une forme à libération immédiate (RITALINE®) d’une demi-vie de 2 heures et d'une durée d’action d’environ 3 à 4 heures,

2) des formes à libérations prolongées ou modifiées (METHYLPHENIDATE LP, RITALINE LP®, QUASYM LP®, CONCERTA LP® et MEDIKINET LM ®) avec un pic plasmatique décalé pour le CONCERTA® et un second pic d'absorption pour les autres formulations.

Seule la RITALINE® LI possède l'indication dans la narcolepsie ; la RITALINE® LI  le QUASYM® n'ont pas d'AMM pour le traitement du TDAH de l'adulte.

Le dosage des formes pharmaceutiques varie également d'une spécialité à l'autre.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le méthylphénidate est un traitement psychostimulant, inhibiteur mixte de recapture de la dopamine et de la noradrénaline, possédant une structure amphétaminique mais sans l’effet de libération massive de neuromédiateurs que peuvent avoir les amphétamines.

En effet, via l’inhibition des transporteurs de la dopamine (DAT), le méthylphénidate bloque la recapture pré-synaptique de la dopamine par un mécanisme allostérique. A des doses thérapeutiques, il augmente de manière significative la dopamine extracellulaire dans le cerveau humain et notamment au niveau du striatum. Conjointement, le méthylphénidate influence le système noradrénergique via une inhibition allostérique des transporteurs pré-synaptiques de noradrénaline (NET). Contrairement aux amphétamines, il n’inhibe pas le transporteur vésiculaire (vesicular monoamine transporter 2, VMAT2), n’entrainant donc pas d’augmentation délétère de la concentration cytoplasmique extravésiculaire de dopamine et de noradrénaline.

Effets utiles en clinique

Chez les sujets TDAH, le méthylphénidate a une action sur les fonctions cognitives majoritairement altérées dans cette pathologie telles que le contrôle inhibiteur et l’attention. Néanmoins, aucune différence significative en faveur du méthylphénidate n'était retrouvée dans les essais cliniques sur la mémoire de travail.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Absorption

La forme LI a une absorption rapide, avec une Cmax 1 à 2 heures après l’absorption. Les Cmax sont variables en fonction des individus. Elle subit un important effet de premier passage hépatique.

Les formes LP comportent globalement deux phases de libération du principe actif avec une pente initiale ascendante abrupte similaire à celle obtenue avec un comprimé LI de chlorhydrate de méthylphénidate, avec un premier pic 1 à 2 heures après absorption puis une seconde augmentation au cours des heures suivantes. Ces deux phases sont alors suivies d’une diminution progressive. La quantité de chlorhydrate de méthylphénidate absorbée avec une administration une fois par jour est comparable à celle absorbée avec des formulations classiques à libération immédiate administrées deux fois par jour. L’aire sous la courbe temps-concentration ainsi que le pic de concentration plasmatique sont proportionnels à la dose. L'administration une fois par jour minimise les fluctuations entre les concentrations au pic et à la vallée associées à l'administration de méthylphénidate LI.

Les effets de l’alimentation sur l’absorption du traitement sont variables en fonction de la forme considérée (se référer aux RCP de chaque formulation).

Biodisponibilité systémique et distribution

Le méthylphénidate subit un important métabolisme de premier passage. Le méthylphénidate et ses métabolites sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (10 – 33 %).

Métabolisme

Le méthylphénidate est métabolisé principalement en acide α-phényl 2-pipéridine acétique qui possède peu ou pas d'activité pharmacologique. Il n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 de manière cliniquement significative. Cependant, des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteur de recapture de la sérotonine) ont toutefois été rapportés.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique est de 2 heures (forme LI, QUASYM LP, MEDIKINET) à 3,5 heures (CONCERTA LP), en fonction de la forme concernée. La majeure partie de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’APPA.

Après administration orale, environ 90 % de la dose est excrétée dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites et ce, en 48 à 96 heures.

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses

Le méthyphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension du fait de ses propriétés sympathomimétiques indirectes. La prudence est donc recommandée chez les patients traités et recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle.

En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidate est contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au cours des 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la MAO.

L’alcool peut exacerber les effets indésirables centraux du méthylphénidate, notamment par formation d'ethylphénidate, métabolite actif aux propriétés pharmacodynamiques identiques au méthylphénidate et de demi-vie plus longue. Il est donc recommandé aux patients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement.

En cas d’utilisation d’anesthésiques halogénés, il existe un risque de poussée hypertensive brutale peropératoire. En cas d’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne doit pas être administré le jour de l’intervention.

Des événements indésirables sévères, comprenant des cas de mort subite, ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de clonidine.

La prudence est recommandée lors de l’administration de méthylphénidate en association avec des médicaments dopaminergiques, y compris les antipsychotiques. Comme le méthylphénidate agit principalement en augmentant les concentrations extracellulaires de dopamine, il peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la l-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec des antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).

Populations physiologiques

L’administration de méthylphénidate pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas recommandée.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé et chez l’enfant de moins de 6 ans.

Populations pathologiques

Cf contre-indications

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de méthylphénidate chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Situations à risque ou déconseillées

Les situations à risques et déconseillées sont dominées par les risques cardio-tensionnels et psychiatriques.

Au-delà de l'hypersensibilité à la molécule, les contre-indications et précautions d'emploi sont ainsi liées aux propriétés sympathomimétiques indirectes et pro-dopaminergiques du méthylphénidate.

Le méthylphénidate est contre-indiqué en cas de glaucome, phéochromocytome, de traitement par IMAO (en cours ou arrêté depuis moins de 14 jours), l'hyperthyroïdie ou thyrotoxicose, des troubles cardio et cérébrovasculaires pré-existants (se référer au RCP pour le détail) et certains troubles psychiatriques sévères.

La comorbidité psychiatrique étant très fréquente dans le TDAH, la contre-indication se situe sur l'aspect sévère (trouble psychotique type schizophrénie, anorexie mentale, trouble de personnalité psychopathique, ...) ou décompensé (trouble bipolaire non équilibré, épisode dépressif avec idées suicidaires, ...) de celle-ci.

Précautions d’emploi

Le bilan préconisé avant de débuter un traitement par méthylphénidate comprend :

- un dépistage des pathologies psychiatriques en cours ou passées et des antécédents familiaux

- une évaluation de l’état cardio-vasculaire (fréquence cardiaque, tension artérielle) et des antécédents du patient à la recherche d’une cardiopathie, d’anomalies vasculaires ou de troubles cérébro-vasculaires, y compris des antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d'arythmie maligne

- la mesure du poids et de la taille du patient notés sur une courbe de croissance (pour les enfants) avant le début du traitement

- une évaluation du sommeil, heure de coucher, de lever, sommeil agité ou calme, réveils nocturnes, qualité du réveil…

La prescription initiale et les renouvellements annuels de méthylphénidate sont réglementairement réservés aux spécialistes et/ou services hospitaliers spécialisés en neurologie, en psychiatrie ou en pédiatrie.

Le méthylphénidate est inscrit sur la liste des stupéfiants et doit être prescrit sur une ordonnance sécurisée pour une durée maximale de 28 jours non renouvelable. Il est délivré par le pharmacien en officine sur présentation de l’ordonnance initiale ou d’une nouvelle ordonnance accompagnée de l’ordonnance initiale hospitalière datant de moins de 1 an. Une nouvelle prescription peut être rédigée tous les 28 jours par le médecin traitant (ou un autre médecin généraliste). La prescription doit être revue, et adaptée si besoin, au minimum une fois par an par le spécialiste.

Il est recommandé de débuter avec la dose la plus faible possible et d’adapter progressivement la posologie en fonction de chaque enfant. L’efficacité du méthylphénidate dans le TDAH a été démontrée dès 0,3mg/kg. La posologie quotidienne maximale recommandée est de 60 mg/j. Généralement, il convient d’éviter l'administration l'après-midi ou le soir en raison du risque d'insomnie. En cas d’absence d’amélioration après 1 mois, le traitement doit être interrompu.

En cas de traitement prolongé chez un enfant ou un adolescent atteint de TDAH, il est recommandé d’interrompre régulièrement le traitement (au moins une fois par an) pour réévaluer son utilité. En cas d'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effets indésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement sera arrêté.

La réapparition des symptômes à l’arrêt du traitement est habituelle. En revanche, des manifestations à type de dépression ou d’agitation rapportées lors de l’arrêt des psychostimulants, sont exceptionnelles et transitoires.

Au cours d’un contrôle anti-dopage, le méthylphénidate peut donner des résultats faussement positifs lors de la recherche d'amphétamines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés (≥ 1/10) sont une nervosité, une insomnie, une diminution de l'appetit et des céphalées.

Les effets indésirables nécessitant une surveillance particulière sont principalement les risques :

-     neuropsychiatriques : agressivité, anxiété, labilité émotionnelle, dépression, idées suicidaires, survenue ou aggravation de troubles psychotiques, survenue d’un épisode mixte ou maniaque chez des patients avec un trouble bipolaire, anorexie, survenue ou aggravation de tics moteurs ou verbaux

-     cardiovasculaires : modification de la fréquence cardiaque (arythmie, tachycardie) et de la pression artérielle, palpitations

-     cérébrovasculaires

-     Pete de poids avec une vigilance particulière chez l’enfant du fait du risque de retentissement sur la croissance staturo-pondérale

Par ailleurs des risques de mésusage, d’usage détourné et d’abus sont identifiés.

Les autres événements indésirables fréquents (≥ 1/100, < 1/10) sont :

-      vertige, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice et somnolence

-      troubles gastro-intestinaux tels que douleur abdominale, nausées et vomissements survenant en début de traitement et pouvant être atténués par la prise concomitante de nourriture, bouche sèche

-       réaction cutanée : alopécie, prurit, rash et urticaire.

Le méthylphénidate pouvant provoquer des sensations vertigineuses, de la somnolence ou des troubles visuels, les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis, qu'en cas de survenue, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Surveillance des effets

Pour tous patients :

- apparition ou aggravation de symptômes psychiatriques

- pression artierielle,  fréquence cardiaque,

- poids

- usage détourné, abus, dépendance

Spécifiquement pour les enfants :  taille et poids avec courbe de croissance

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  • 23 mai 2024