*Médicaments de la sclérose en plaques (SEP) : les points essentiels

Rappel physiopathologique

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (SNC) touchant des patients avec une susceptibilité génétique et favorisée par des facteurs de risque environnementaux.

Il existe plusieurs formes de SEP. La forme de SEP rémittente évolue par poussées qui peuvent laisser des séquelles. Une phase de progression peut succéder à la phase rémittente, ou la maladie peut se présenter d'emblée progressive, ce sont les SEP progressives.

L’inflammation, la démyélinisation, la gliose réactionnelle et la dégénérescence axonale caractérisent la SEP.

L’inflammation est la plus caractérisée, liée à des mécanismes auto-immuns multiples faisant intervenir des lymphocytes T et B, les cellules microgliales et cytokines. Les cellules périphériques immunitaires activées entrent dans le SNC via la barrière hémato-encéphalique.

1.Dans les organes lymphoïdes de la périphérie, les lymphocytes T (LT) interagissent avec les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) puis sortent des ganglions

2. L’interaction des LT avec les LB entraine leur activation

3. Les LT traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE)

4. Dans le SNC, la réactivation des LT entraîne la production de cytokines, la production d'anticorps par les plasmocytes et l'attaque par les cellules immunitaires

Ceci aboutit à une démyélinisation et une dégénérescence axonale.

Les lésions aigues contiennent une importante quantité de macrophages et lymphocytes T CD8+ mais également de cellules T CD4+ et cellules B. Les plaques formées induisent une perte d’oligodendrocytes et de feuilles de myéline. Initialement, dans la phase rémittente de la maladie la démyélinisation est focale. Puis, l’infiltration T et B devient plus diffuse et l’atteinte axonale plus étendue. Cela conduit à une atrophie des substances blanche et grise et une phase de neurodégénérescence.

Les échelles utilisées fréquemment en pratique pour l’évaluation des réponses aux traitements sont l’EDSS (Expanded Disability Status Scale) et la MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) comprenant l’évaluation de la marche, de la dextérité (test des 9 trous) et un test de cognition (PASAT).

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes d’action précis des différentes molécules sont imparfaitement connus.

Les immunomodulateurs atténuent l’activation des lymphocytes et leur passage au travers de la barrière hémato-encéphalique vers le SNC.

- L’interféron Béta entraine la réduction de la présentation d’antigène et réduit ainsi la prolifération des LT. L’interféron β se lie à des récepteurs présents à la surface des lymphocytes et des macrophages pour modifier la balance T régulateurs - T effecteurs.

- L’acétate de glatiramère est un polymère de polypeptides de longueurs variables (allant de 40 à 100 acides aminés) comprenant les 4 acides aminés les (acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine, et L-lysine) les plus communs dans la protéine basique de la myéline (MBP). Il favoriserait une réponse Th2 anti-inflammatoire périphérique qui passerait potentiellement la barrière hémato-encéphalique, ainsi que modulerait la présentation de l’antigène par la CPA aux Lymphocytes T.

- Le diméthyl-fumarate entraine une réduction de la libération de cytokines pro-inflammatoires et aurait une action anti-oxydante et neuroprotectrice par activation du facteur Nrf2 et un effet pro-apoptotique préferentiel sur les cellules CD8.

- Le teriflunomide inhibe la prolifération des LT et LB autoréactifs par inhibition de la voie de synthèse des pyrimidines.

- Les modulateurs des récepteurs Sphingosine-1-Phosphate (S1P) sont représentés par le fingolimod et le ponésimod. En conduisant l’internalisation du récépteur S1P, ils inhibent la sortie des LT des ganglions et leur recirculation.

- Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanisé bloqueur des alpha-4-intégrines empêchant les lymphocytes de pénétrer dans le SNC par la BHE. Un biosimilaire est disponible pour ce traitement. 

- Les anticorps anti-CD20 utilisés dans la SEP ciblent le CD20, un antigène de surface exprimé par les lymphocytes B, et induisent leur déplétion par plusieurs mécanismes, notamment la phagocytose, la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, la cytotoxicité dépendante du complément et l’apoptose. Ils comprennent l’ocrelizumab, anticorps monoclonal humanisé ; l’ofatumumab, anticorps monoclonal humain ; l’ublituximab, anticorps monoclonal chimérique glyco-ingénié, avec une fucosylation réduite visant à augmenter la cytotoxicité ; et le rituximab, anticorps monoclonal chimérique utilisé hors AMM dans certains contextes.

- La cladribine est une prodrogue, analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. Sa forme active est la forme triphosphatée, la chlorodésoxyadénosine triphosphate (Cd-ATP), phosphorylée par une kinase abondante dans les lymphocytes B et T, la DCK. La Cd-ATP conduit à l’apoptose des lymphocytes Bet T par perturbation de la synthèse d’ADN et de la fonction mitochondriale. 

- L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD52 entraînant une déplétion profonde des lymphocytes T et B. Il s’agit d’un traitement d’utilisation encadrée en raison du risque d’effets indésirables auto-immuns et cardio-vasculaires. 

- La mitoxantrone est un immunosuppresseur cytotoxique qui inhibe la prolifération des cellules immunitaires par intercalation dans l’ADN et inhibition de la topoisomérase II. Aujourd’hui rarement utilisée, son usage est limité par sa toxicité cumulative, notamment cardiaque et hématologique, imposant une surveillance stricte de la dose cumulée et de la fonction cardiaque.

- Les inhibiteurs de la bruton tyrosine kinase représentent une classe émergente dans la SEP, modulant l’activation des lymphocytes B et des cellules myéloïdes. Le tolebrutinib est le candidat le plus avancé, notamment dans la SEP secondaire progressive.

Effets utiles en clinique

Pour les SEP active, le principal effet clinique est la réduction du taux annualisé de poussées et de l'apparition de nouvelles lésions visualisée sur l'IRM cérébrale. Le traitement de fond doit être précoce, dès le diagnostic, afin d'éviter l'accumulation de lésions inflammatoires et de handicap résiduel.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Pour le traitement de la poussée, l'activité anti-inflammatoire des corticoïdes permet d'accélérer la récupération clinique. En revanche, leur effet sur les séquelles à long terme, la progression du handicap et l’évolution naturelle de la maladie n’est pas démontré.

Les traitements de fond disponibles ont soit un effet immunomodulateur en modifiant l'équilibre du système immunologique, soit un effet immunosuppresseur en interférant avec le cycle cellulaire des cellules immunocompétentes ou en modifiant leur distribution dans l'organisme.

Parmi les traitements plateforme, l’interféron bêta et l’acétate de glatiramère n’induisent généralement pas de lymphopénie significative. En revanche, le diméthylfumarate peut entraîner une lymphopénie parfois prolongée, justifiant une surveillance régulière de la NFS. Le tériflunomide peut également entraîner une diminution modérée des leucocytes, incluant les lymphocytes, mais celle-ci est le plus souvent peu profonde.

Les modulateurs des récépteurs S1P induisent une lymphopénie périphérique attendue, souvent marquée mais réversible, par séquestration des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques.

Du fait de l’inhibition du passage des lymphocytes au travers de la BHE par le natalizumab, une augmentation des lymphocytes sanguins périphériques est observée chez les patients sous traitement par natalizumab.

Les anticorps anti-CD20 induisent une déplétion rapide et prolongée des lymphocytes B CD20+. La repopulation des lymphocytes B après anti-CD20 est lente et variable selon la molécule, le schéma d’administration et le seuil utilisé pour définir la réapparition des lymphocytes B. Elle est généralement plus prolongée après les traitements administrés tous les 6 mois, comme l’ocrélizumab ou l’ublituximab, et plus rapidement réversible après arrêt de l’ofatumumab.

La cladribine entraîne une diminution prolongée des lymphocytes, avec un nadir généralement observé quelques semaines à quelques mois après chaque cycle. Une lymphopénie profonde peut survenir chez certains patients.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

- Les interféron béta sont administrés par injections sous-cutanées (SC) ou intramusculaires (IM), à des fréquences variables. Les IFN bêta ont un métabolisme hépatique et une excretion rénale. Leur T1/2 est de 10h à 60h (à >80h si pégylé). La forme pégylée de l'IFN bêta-1a est obtenue par combinaison avec du methoxy polyethylene glycol qui augmente sa biodisponibilité et diminue sa clairance rénale et la protéolyse. Ceci explique que les injections, intra-musculaires pour l'Avonex®, et sous-cutanées pour les autres, soit effectuée 1 à 3 fois par semaine en fonction des produits; mais que la forme pégylée (Plegridy®) ne soit injectée que tous les 14 jours.

- L'acétate de glatiramère est un traitement injectable, par voie SC, en une injection par jour ou trois par semaine. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients concernant l'acétate de glatiramère. La substance active est rapidement dégradée en plus petits fragments.

- Le diméthyl-fumarate s'administre par voie orale, en deux prises quotidiennes. Métabolisme : Il est hydrolysé par les estérases en monométhyl fumarate qui est également actif. Pas de métabolisation par les cytochromes. Les données de pharmacocinétique reposent sur les dosages de ce métabolite actif car le DMF n’est pas mesurable. Tmax 2-2,5h. Gélules gastrorésistantes donc absorption débutant plus d’1 h après la prise orale, après le passage de l’estomac. Cmax 1,72 mg/L. Pas de modification significative par les prises alimentaires. Liaison protéique 27-40%)

- Le tériflunomide est administré par voie orale en une prise quotidienne avec un biodisponibilié orale proche de 100%, une Tmax de 1h à 4h lors de prises répétés, concentration à l’équilibre en 100j. Pas de modification significative par les prises alimentaires. Liaison protéique >99%. Métabolisation modérée par hydrolyse principalement, oxydation, N-acétylation et conjugaison.

- Le fingolimod est administré par voie orale en une prise quotidienne. Absorption lente Tmax =12-16h. Biodisponibilité orale 95%. Concentration à l’équilibre en 1 à 2 mois. Pas de modification significative par les prises alimentaires. Liaison protéique >99%. Passage de la BHE. Elimination (T1/2 = 6 à 9 j) en métabolites inactifs par métabolisme oxydatif, CYP4F2 ou CYP3A4, excrétés par voie urinaire.

- Le natalizumab est administré en perfusions intraveineuses mensuelles, en milieu hospitalier. T1/2 = 28j.

- L'administration initiale de l'ocrelizumab est en deux perfusions intraveineuses à deux semaines d'intervalle, puis tous les 6 mois. Son métabolisme et son élimination reposent sur un catabolisme en peptides et acides aminés, T1/2=26j. L’ocrelizumab peux également être administré par par voie sous-cutanée tous les 6 mois.

- L’ofatumumab est administré par voie sous-cutanée avec 3 injections initiales à 1 semaine d’intervalle puis toutes les 4 semaines. Tmax= 4,3j. Métabolisme et élimination par catabolisme en peptides et acides aminés. La pharmacocinétique est non linéaire car la clairance est modifiée au cours du temps du fait d’une part due à la liaison à la cible, les lymphocytes B, dont les taux diminuent du fait du traitement aboutissant à une diminution de la clairance globale de l’ofatumumab au cours du temps. La concentration est à l’équilibre en 16j.

- L’ublituximab est administré par voie intraveineuse, avec une première perfusion suivie d’une deuxième perfusion deux semaines plus tard, puis des perfusions d’entretien toutes les 24 semaines, soit environ tous les 6 mois. Comme les autres anticorps monoclonaux, son élimination repose principalement sur un catabolisme protéique

- La cladribine est administré par voie orale, en deux cycles de quelques jours à un an d'intervalle. Elle induit une déplétion lymphocytaire prolongée, permettant une administration intermittente plutôt qu’un traitement continu.

Précautions d’emploi

Devant l'absence d'effet tératogène démontré sous interféron béta et acétate de glatiramère, la grossesse est possible sous ces traitements et un test de grossesse n'est pas nécessaire avant leur instauration.

Avant l’instauration du diméthylfumarate, une NFS avec numération lymphocytaire doit être réalisée, ainsi qu’un bilan hépatique et rénal. En cas de grossesse, le diméthylfumarate doit être arrêté dès la découverte de celle-ci, sauf situation particulière discutée avec un spécialiste.

Pour le tériflunomide, la grossesse est une contre-indication absolue au traitement (risque de tératogénicité). Une contraception efficace est nécessaire chez les femmes en âge de procréer. En cas de grossesse imprévue, une procédure de dégradation rapide par absorption de charbon ou de cholestyramine est à réaliser. Il faut réaliser également un bilan hépatique, une NFS avec formule et plaquettes, et mesurer la pression artérielle avant son introduction.

Lors de l’introduction du fingolimod, une bradycardie transitoire voire des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire peuvent apparaître, nécessitant une surveillance de 6 heures après la première prise. Avant l’instauration, il faut rechercher les contre-indications cardiaques, réaliser une NFS récente, un bilan hépatique et contrôler le statut varicelle-zona ; si la sérologie VZV est négative, une vaccination contre la varicelle doit être réalisée avant le début du traitement. Le fingolimod est contre-indiqué en cas de grossesse, un test de grossesse est nécessaire avant mise sous traitement. Un examen cutané et une consultation annuelle de dermatologie sont à réaliser du fait de cas de carcinome basocellulaire. Une consultation ophtalmologique est à effectuer à 3 mois devant le risque d'œdèmes maculaires.

L'utilisation du natalizumab est essentiellement limitée par la survenue potentielle d'une infection opportuniste du système nerveux central liée au virus JC, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (4.9/1000 patients). Les trois facteurs de risque identifiés sont une exposition au traitement de plus de 2 ans, un traitement antérieur par un immunosuppresseur et la présence du virus JC chez le patient, déterminée par une sérologie. Le risque est évalué selon le statut sérologique et la durée d'exposition, définissant le délai de surveillance par IRM cérébrale. En cas de grossesse, il est recommandé d’arrêter le natalizumab, cependant le risque tératogène semble modéré. 

Avant l’introduction d’un anticorps anti-CD20, il faut vérifier l’absence de grossesse, éliminer une infection active, contrôler les sérologies virales, notamment le VHB, et réaliser une NFS avec typage lymphocytaire et dosage pondéral des immunoglobulines. Le statut vaccinal doit être vérifié avant le traitement, les vaccins vivants ou vivants atténués étant contre-indiqués pendant le traitement et jusqu’à la repopulation lymphocytaire B. Pour les formes administrées par perfusion, comme l’ocrélizumab IV et l’ublituximab IV, une prémédication par corticoïde et antihistaminique est nécessaire afin de limiter les réactions liées à la perfusion. Une contraception efficace est recommandée pendant le traitement et pendant plusieurs mois après la dernière administration, selon la molécule utilisée ; tout projet de grossesse doit être discuté en amont avec un neurologue.

Avant l’introduction de la cladribine, il faut vérifier l’absence de grossesse, éliminer une infection active ou chronique, notamment VIH, tuberculose, hépatites B et C, réaliser une NFS avec numération des lymphocytes, un bilan hépatique et rénal, contrôler le statut varicelle-zona. Les lymphocytes doivent être dans les limites de la normale avant la première année de traitement, et au moins à 800/mm³ avant la deuxième année. Les patients séronégatifs pour le VZV doivent être vaccinés avant l’instauration du traitement, avec un délai de 4 à 6 semaines avant de débuter la cladribine. Les vaccins vivants ou vivants atténués doivent être évités pendant et après le traitement tant que la numération lymphocytaire n’est pas normalisée. La cladribine est contre-indiquée pendant la grossesse. L’absence de grossesse doit être vérifiée avant chaque année de traitement. Une contraception efficace est nécessaire chez les femmes et les hommes pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

Effets indésirables

La tolérance de l'interféron béta est globalement bonne. La sévérité des effets indésirables de l'interféron béta est dose dépendante. Les effets indésirables fréquents sont un syndrome pseudo grippal pour la moitié des patients après les injections (prévenu par la prise de paracétamol pré-injection), des réactions aux points d'injection (nécéssitant de multiplier les points d'injection), une cytolyse hépatique, plus rarement une hépatotoxicité. Un avis de l'ANSM de 2014 a signalé des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) incluant des cas de décès, ont été rapportés sous IFN beta. Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous-jacentes ont également été rapportés. La MAT et le syndrome néphrotique peuvent se manifester après plusieurs semaines, voire après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Une attention particulière doit être portée sur tout signe pouvant faire suspecter la survenue d'une MAT ou d’un syndrome néphrotique dont la prise en charge doit être immédiate.

Les effets indésirables de l'acétate de glatiramère sont essentiellement cutanés avec des réactions aux points d'injection et une lipoatrophie. Une réaction systémique immédiate post-injection peut également survenir, associant flush, oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou anxiété, généralement de façon transitoire.

Les effets indésirables fréquents du diméthyl fumarate sont les bouffées vasomotrices chez la moitié des patients en début de traitement, les troubles gastro-intestinaux. Il peut également provoquer une cytolyse hépatique, des lymphopénies prolongées, pouvant aboutir à la survenue d'infections opportunistes, en particulier la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) par infection au JC virus (1/50 000 patients). 

Les effets indésirables sous teriflunomide sont les nausées, les diarrhées, un amincissement transitoire des cheveux et les rash cutanés. Il peut également entraîner une cytolyse hépatique, une hypertension artérielle et des cytopénies modérées. Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés. Le tériflunomide est contre-indiqué pendant la grossesse en raison d’un risque tératogène potentiel.

L'effet indésirable limitant l'utilisation du fingolimod est le risque de troubles de conduction cardiaque à l'instauration du traitement. Sa première administration doit se faire en milieu hospitalier avec un monitoring cardiaque. Les autres effets indésirables fréquents sont la lymphopénie et la cytolyse hépatique. Des troubles visuels peuvent également survenir (oedème maculaire) et une possible augmentation du risque de certaines infections.  Le ponésimod a également des effets bradycardisants nécessitant la réalisation d’un ECG préthérapeutique, mais le monitoring cardiaque en milieu hospitalier n’est pas nécessaire.

Le natalizumab a comme effets indésirables fréquent, les vertiges frissons et nausées, des rash cutanés. L'utilisation du natalizumab est essentiellement limitée par la survenue de LEMP (4.9/1000 patients). Les trois facteurs de risque identifiés sont une exposition au traitement de plus de 2 ans, un traitement antérieur par un immunosuppresseur et la présence du virus JC chez le patient, déterminé par une sérologie. Des réactions d'hypersensbilité peuvent également survenir. 

Les anticorps anti-CD20 exposent principalement à des réactions liées à l’administration, notamment des réactions à la perfusion pour les formes intraveineuses ou des réactions au site d’injection pour les formes sous-cutanées. Ils augmentent également le risque d’infections, en particulier broncho-pulmonaires. Une hypogammaglobulinémie peut survenir sous traitement prolongé et contribuer au risque infectieux. Une réactivation du virus de l’hépatite B est possible chez les patients ayant une infection active ou ancienne. 

La cladribine entraîne fréquemment une lymphopénie, qui constitue l’effet indésirable principal et expose à un risque accru d’infections. Des neutropénies, éruptions cutanées, alopécies et, plus rarement, infections opportunistes peuvent également survenir.

Surveillance des effets

La surveillance de l'efficacité du traitement est clinique (nombre de poussée, séquelles) et radiologique (apparition de nouvelles lésions sur une IRM annuelle). Si la SEP récurrente est mal contrôlée, un changement de traitement peut être proposé.

En plus de l'efficacité, il existe une surveillance des effets indésirables spécifiques à chaque traitement :

Pour l'interféron béta, la surveillance repose sur la NFS, les plaquettes et le bilan hépatique, régulièrement au début du traitement puis de façon espacée. Une attention doit également être portée aux signes évocateurs de cytopénie, d’atteinte hépatique, de dysthyroïdie, de syndrome néphrotique ou de MAT.

Pour le tériflunomide, le bilan hépatique doit être surveillé étroitement après l’instauration. La pression artérielle doit également être contrôlée régulièrement, et une NFS peut être réalisée en cas de signes cliniques évocateurs d’infection ou de cytopénie.

Pour le diméthyl-fumarate, une NFS avec numération lymphocytaire doit être réalisée tous les 3 mois pendant le traitement. Une lymphopénie prolongée impose une vigilance accrue vis-à-vis du risque infectieux et de LEMP. Le traitement ne doit pas être débuté en cas de lymphopénie sévère, définie par des lymphocytes < 500 lymphocytes/mm3. Sous traitement, l’arrêt est recommandé en cas de lymphopénie sévère prolongée, < 500 lymphocytes/mm3 pendant plus de 6 mois.

Pour le fingolimod, une NFS et un bilan hépatique doivent être surveillés régulièrement. Une surveillance ophtalmologique est recommandée à 3–4 mois après l’instauration du traitement, et plus précocement en cas de symptômes visuels, en raison du risque d’œdème maculaire et une consultation dermatologique annuelle

Pour le natalizumab, surveillance statut sérologique et index du JC virus et surveillance par IRM cérébrale selon statut sérologique et durée d'exposition. En cas de suspicion clinique ou radiologique de LEMP, le traitement doit être suspendu le temps de l’évaluation.

Pour les anticorps anti-CD20, la surveillance repose sur le suivi biologique par NFS et dosage pondéral des immunoglobulines. Une vigilance particulière est nécessaire vis-à-vis de l’hypogammaglobulinémie et du risque de réactivation de l’hépatite B.

Pour la cladribine, la surveillance repose principalement sur la numération lymphocytaire. Elle doit être contrôlée avant chaque année de traitement, puis à 2 et 6 mois après le début de chaque année de traitement.