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Médicaments de la DMLA

Résumé de la fiche

La dégénerescence maculaire liée à l’âge est une maladie dégénérative rétinienne chronique, évolutive et invalidante, qui débute après l’âge de 50 ans.
La DMLA est la 1ère cause de malvoyance chez les plus de 50 ans dans les pays industrialisés, avec une prévalence qui augmente avec l'âge.
Les principaux traitements médicamenteux existants inhibent la voie du VEGF et ne sont efficaces que dans les formes évolutives exsudatives (formes humides, représentant seulement 20% des formes cliniques de DMLA) : ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, brolucizumab.
Leur administration se fait par voie intravitréenne. Leurs contre-indications, effets cliniques utiles et effets indésirables découlent de la voie d'administration utilisée et de leurs effets d'inhibition du VEGF (risque infectieux, hémorragique, ...).

Item(s) ECN

79 (Altération de la fonction visuelle), 127 (Diagnostiquer les maladies de la vision liées au vieillissement et en discuter la prise en charge thérapeutique, diagnostique et curative)

Rappel physiopathologique

La dégénerescence maculaire liée à l’âge est une maladie dégénérative rétinienne chronique, évolutive et invalidante, qui débute après l’âge de 50 ans. Elle atteint de manière sélective la macula en provoquant une dégénérescence des cellules visuelles rétiniennes et aboutissant à une baisse progressive de l'acuité visuelle (AV) et à l'apparition d'un scotome central.
On décrit 3 formes:
- une forme précoce (environ 40% des cas), caractérisée par la présence de drusen. On parle de la maculopathie liée à l’age (MLA).
- deux formes tardives. On parle de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou DMLA "symptomatique" ou DMLA "évoluée".
     - atrophique (environ 40% des cas), également appellée "forme sèche", d'évolution lente sur plusieurs années, caractérisée par des altérations de l’épithélium pigmentaire et un amincissement de la macula consécutif à l’évolution des drusen
     - exsudative (environ 20% des cas), également appellée "forme humide", caractérisée par le développement de néovaisseaux choroïdiens sous la macula, d’évolution pouvant être très rapide, faisant perdre la vision centrale (AV parfois < 1/10) en quelques semaines ou mois. Ainsi, la survenue brutale de métamorphopsies et/ou d’une baisse d’AV justifient un examen ophtalmologique en urgence afin de dépister d’éventuels néovaisseaux choroïdiens et de traiter le plus précocément possible.
La DMLA est la 1ère cause de malvoyance chez les plus de 50 ans dans les pays industrialisés. La prévalence augmente avec l'âge : la forme tardive de DMLA se rencontre chez 0,3% des sujets avant 64 ans, 2% des 65-74 ans et 6% des plus de 75 ans en Europe (Li et al., British Journal of Ophthalmology 2020).
Des facteurs de risque sont décrits, en plus de l'âge : facteurs non modifiables (génétique) et modifiables (tabagisme, nutrition).

Médicaments existants

Dans la forme précoce (MLA), la prise orale de vitamines "antioxydantes" (C, E), de minéraux (zinc) et de compléments alimentaires dérivés de la vitamine A (lutéine, zéaxanthine) semblent ralentir la progression vers la forme tardive. Il est conseillé au patient un régime alimentaire équilibré, riche en légumes, poissons et huile d'olive.

Dans la forme atrophique, aucun traitement médical n'a démontré son efficacité.

Dans la formes exsudative, plusieurs traitements médicamenteux et non médicamenteux sont disponibles :

- Les injections intravitréennes de médicaments inhibant la voie du VEGF (anti-VEGF),  souvent répétées dans le temps, ont démontré un bénéfice clinique (amélioration de l'acuité visuelle) et sont des traitements de première intention: ranibizumab, bevacizumab, aflibercept et brolucizumab.
- La thérapie photodynamique (PDT ou PhotoDynamic Therapy) est indiquée uniquement dans certains cas, en deuxième intention. Elle utilise l'injection de vertéporfine (substance photosensibilisante se fixant électivement sur les parois des néovaisseaux) suivie d'une photo-irradiation avec un laser infrarouge.


Tableau : Médicaments inhibant la voie du VEGF

DCI Indication AMM ou RTU Posologie  SMR / ASMR 
 ranibizumab

 - DMLA, forme néovasculaire
 - oedème maculaire diabétique (OMD), rétinopathie diabétique proliférante 
 - oedème maculaire secondaire à une occlusion de la veine de la rétine (centrale ou branche, OVCR ou OBVR)
 - néovascularisation choroidienne (NVC, secondaire par exemple à une myopie forte) 

- rétinopathie du prématuré

 0,5 mg (0,05 mL) en injections intravitréennes, espacées d'au moins 4 semaines

 SMR - Important dans DMLA, OMD, OVCR, OBVR, NVC
 ASMR - IV dans OMD, OVCR, OBVR, NVC
 ASMR - III dans la NVC myopique 

ASMR - II dans la DMLA

 bevacizumab  - DMLA, forme néovasculaire (RTU 2015)
 - indications oncologiques (formes métastatiques/avancées de cancers colorectaux, du sein, bronchiques non à petites cellules, rein, ovaire/trompes, péritonéal, col utérin)
 1,25 mg (0,05 mL) en injections intravitréennes, espacées d'au moins 4 semaines  SMR - non précisé dans la DMLA
 aflibercept

 - DMLA, forme néovasculaire
 - oedème maculaire diabétique (OMD)
 - oedème maculaire secondaire à une occlusion de la veine de la rétine (centrale ou branche, OVCR ou OBVR)
 - néovascularisation choroidienne (NVC) myopique

 2 mg (0,05 mL) en injections intravitréennes, espacées d'au moins 1 mois

 SMR - Important dans toutes ses indications

 ASMR - V dans DMLA et OVCR
 ASMR - IV dans OMD, OBVR
 ASMR - III dans NVC myopique

brolucizumab  - DMLA, forme néovasculaire
 - oedème maculaire diabétique (OMD)
 6 mg (0,05 mL) en injections intravitréennes, espacées d'au moins 1 mois SMR - Insuffisant

anti VEGF DMLA v5 

Thérapie Photodynamique - Verteporfine:
- indiquée dans la NVC rétro-fovéolaire de la DMLA ou myopique;
- administrée par voie intraveineuse stricte, à la posologie de 6 mg/m² en perfusion de 10 minutes, suivie d'une PDT (photothérapie dynamique);
- SMR : important. ASMR: III.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action des différents médicaments passe par leur fixation au VEGF (VEGF-A essentiellement), l'empêchant de se fixer sur son récepteur, conduisant à l'inhibition de la néoangiogenèse.

anti VEGF DMLA v4

Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé, comme le ranibizumab.

La vertéporfine est un dérivé benzoporphyrine. C'est un agent photosensibilisant (médicament activé par la lumière). 
La vertéporfine n'est pas en elle-même cytotoxique; elle engendre des agents cytotoxiques uniquement après son activation par la lumière en présence d'oxygène. Lorsque l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, un singulet d'oxygène transitoire et hautement réactif est généré, entraînant des lésions au niveau des structures biologiques, conduisant à une occlusion vasculaire locale, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire. La sélectivité de la PDT avec la vertéporfine est basée, outre l'exposition lumineuse localisée au niveau de l'oeil, sur le captage sélectif et la rétention de la vertéporfine par les cellules à prolifération rapide, en particulier l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens.

Effets utiles en clinique

L'inhibition de la néovascularisation conduit aux effets cliniques utiles: 
- amélioration de l'acuité visuelle
- amélioration des critères anatomiques (diminution de l'épaisseur maculaire, régression de l'oedème maculaire)

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Après administration intra-vitréennes la demi-vie (intra-vitréenne) a été estimée à environ une dizaine de jours pour le ranibizumab, l'aflibercept et le bevacizumab. 
Il existe un passage systémique (faible toutefois) des médicaments administrés par voie intravitréenne, avec (aux posologies préconisées) une exposition systémique plus importante pour le bévacizumab (demi-vie systémique de 21 jours) > aflibercept (18 jours) > brolucizumab (4 jours) ranibizumab (2 heures) . 
Enfin, l'inhibition du VEGF systémique a été plus importante après injection intravitréenne d'aflibercept comparativement au bevacizumab et ranibizumab.
Finalement, ces caractéristiques pharmacocinétiques sont à mettre en parallèle avec la structure des différents anti-VEGF: anticorps monoclonal complet (bevacizumab), Fab (ranibizumab), protéine de fusion (aflibercept).
(source: Avery R et al. Retina 2017; Christoforidis JB et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2017; Avery R et al. B J Opthalmol 2014; rapport SFO 2016)

La demi-vie d'élimination plasmatique de la vertéporfine est d'environ 5 à 6 heures, son excrétion étant principalement biliaire, majoritairement sous forme inchangée.

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications aux injections intravitréennes d'anti-VEGF sont liées à l'injection elle même et aux effets des médicaments : infection ou inflammation oculaire / péri-oculaire active ou suspectée. La grossesse est également une contre-indication absolue pour le bevacizumab du fait du risque de passage systémique des anti-VEGF (pour les autres molécules cf précautions d'emploi). 

Les contre-indications aux injections de vertéporfine, outre l'hypersensibilité, sont les porphyries et l'insuffisance hépatique sévère.

Précautions d’emploi

Les principales précautions d'emploi des anti-VEGF sont:
- le traitement bilatéral simultané, l'utilisation en association avec un autre anti-VEGF (systémique ou oculaire) : non recommandé
- l'utilisation chez patients présentant des facteurs de risque de ou une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien : prudence ou non recommandé
- l'utilisation chez les femmes enceintes, à moins que "le bénéfice prévisible pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus"
- l'utilisation chez les patients à risque cardiovasculaire :  risque d'événements thrombo-emboliques ou hémorragiques systémiques

Les principales précautions d'emploi de la vertéporfine sont:
- le risque de photosensibilité lors de l'exposition à la lumière persistant pendant 48 heures après la perfusion : protection (lunettes haute protection, vêtements; attention: les crèmes solaires ne sont pas efficaces)
- prévention du risque d'extravasation pouvant conduire à une douleur, inflammation, oedème, changement de coloration
- réaction d'hypersensibilité pouvant être sévère, nécessitant donc une surveillance étroite du patient

Effets indésirables

Les effets indésirables des anti-VEGF par voie intraoculaire sont
- principalement des effets oculaires :
   - effets graves : perte de la vision (cécité), endophtalmie, décollement de rétine, hémorragie vitréenne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, cataracte traumatique;
   - autres effets : hémorragie conjonctivale, douleur, baisse de l'AV...
- plus rarement, des effets indésirables systémiques et notamment : des hémorragies extra-oculaires (notamment chez le sujet très âgé) et des accidents thromboemboliques artériels (accident cérébrovasculaire, accident coronarien). Ces accidents sont par ailleurs fréquents dans la population des patients pouvant recevoir des anti-VEGF par voie intraoculaire (patients très âgés dans la DMLA, diabétiques, avec des facteurs de risque cardiovasculaires).

Le risque de survenue de ces effets indésirables nécessite donc une surveillance clinique ophtalmologique et générale des patients bénéficiant d'injections intravitréennes d'anti-VEGF. Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire est souhaitable.

Les principaux effets indésirables de la vertéporfine sont : les réactions au site de perfusion surtout en cas d'extravasation et les effets indésirables oculaires: vision trouble, photopsie, baisse de l'AV, altérations du champ visuel. Le risque d'hypersensibilité lors de la perfusion (sensation de malaise, rash/urticaire, prurit, bouffée vasomotrice, altération de la pression artérielle et/ou de la fréquence cardiaque, convulsion). De rares événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde) ont été rapportés.

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  • Dernière modification: : Inès Ben Ghezala
  • 13 mai 2022